LONZA 龍沙 細胞 培養基
1、治療級無血清間質干細胞培養基
2、X-VIVO 限定化學成分無血清造血細胞培養基
3、ProCHO4 無蛋白CHO培養基
4、UltraDOMA無血清雜交瘤細胞培養基
5、UltraCHO無血清CHO細胞培養基
6、UltraCULTURE 無血清培養基
7、UltraDOMA-PF無蛋白雜交瘤細胞培養基
8、Insect-XPRESS無蛋白昆蟲細胞培養基
9、UltraMEM 低血清培養基
10、UltraMDCK 限定化學成分無血清腎細胞培養基
11、Pro293限定化學成分無血清培養基
12、ProFreeze-CDM, NAO, 限定化學成分凍存培養基(2×)
13、PowerCHO限定化學成分無血清CHO培養基
14、ProNS0限定化學成分無蛋白質培養基
15、HL-1限定化學成分無血清培養基
16、PC-1限定化學成分無血清培養基
17、Lymphochrome 培養基
18、ProPer1限定化學成分無血清培養基
19、ProDoma無血清雜交瘤細胞培養基
20、ProVero 1無血清培養基
21、Cytogenetics Media細胞遺傳學培養基
22、PERMEXCIS(TM) 病毒生產培養基（一種PER.C6培養基）
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1 前言
腫瘤的早期發現、早期診斷、早期治療是患者獲得長期生存的最主要途徑。以肝癌為例[1]，腫瘤直徑＜2cm，5年生存率幾乎100%；直徑每增加1cm，5年生存率下降20%。腫瘤診斷三大支柱是圖像診斷（包括B超、CT、核磁共振）、化學診斷（血清學和免疫學）及細胞學和組織學診斷，而后兩者均以腫瘤標志為主要或輔助觀察指標。
當前，腫瘤標志物的檢測已從細胞水平深入到分子基因水平，在檢測技術上，它將生物化學、核醫學、免疫學、細胞學、病理學、分子生物學等諸多學科融合在一起，不僅使檢測的項目有了大幅度的增加，而且檢測的特異性和靈敏度也有很大的提高。
腫瘤標志物在腫瘤診斷，檢測腫瘤復發與轉移，判斷療效和預后以及人群普查等方面都有較大的實用價值，而且在腫瘤發生和發展機理研究中也具有重要作用。腫瘤標志物除用于腫瘤診斷外，可為臨床腫瘤治療提供依據及以其為靶，進行腫瘤的靶向治療及免疫治療。腫瘤標志學已成為腫瘤學中一個重要的新學科、新領域。
腫瘤標志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美國國立癌癥研究所（NCI）召開的“人類免疫及腫瘤免疫診斷”會上提出的，次年在英國第七屆“腫瘤發生生物學和醫學”會議被大家確認，并開始引用[2]。
腫瘤標志物是指由腫瘤細胞分泌或脫落到血液或其他體液或組織中，或是宿主對體內新生物反應而產生并進入到血液或體液或組織中而含量明顯高于正常參考值的一類生物活性物質。
2 理想的腫瘤標志物特點和臨床意義
2.1 敏感性高 (指在患某種腫瘤的病人中出現陽性檢測結果的頻率，也就是真陽性率) 能早期檢測出腫瘤患者，可用于腫瘤普查。
AFP普查在我國是篩選和診斷無癥狀小肝癌的最主要方法。提高了早期肝癌的檢出率和5年生存率。前列腺酸性磷酸酶PSA是第一個由美國推薦用于篩查50歲以上男性前列腺癌的腫瘤標志[3]。
2.2特異性好 (指沒患某腫瘤的人中出現陰性檢測結果的頻率，也就是真陰性率)能準確鑒別腫瘤/非腫瘤患者。
在腫瘤高危人群的篩選中，如家族性甲狀腺髓樣癌的親屬中患該癌癥的機會比一般人群高，對這些高危人群檢測降鈣素水平有助于篩選出可能患早期甲狀腺髓樣癌的患者。
2.3 有器官特異性，可用于腫瘤的診斷和鑒別診斷 PSA不同于其他組織中酸性磷酸酶，可用于前列腺癌的診斷和判斷轉移癌是否來自前列腺；用CEA和NSE可區別胃腸道腫瘤是腺癌(CEA陽性，NSE陰性)還是類癌(CEA陰性、NSE陽性)；惡性淋巴瘤的診斷和分類：如CD20(L26)-B細胞; CD3-T細胞;CD56-NK細胞; CyclinD1-套細胞;TdT-淋巴母細胞； Ki67-Burkitt淋巴瘤[4]等。
2.4 腫瘤標志物水平與腫瘤體積大小、臨床分期相關，用以判斷預后 PSA水平可輔助前列腺癌診斷分期；在卵巢上皮癌組織HER-2 過表達對患者具有預后價值[5]。
2.5 可反映腫瘤的動態變化，監測治療效果、復發和轉移 在腫瘤治療前、中、后檢測腫瘤標志物的水平可幫助了解治療效果，監測腫瘤有無復發和轉移，如CEA對大腸癌、AFP對肝癌、HCG對絨毛膜癌的監測、CA125監測上皮性卵巢癌[6]。
2.6 可為臨床選擇化療藥提供依據[7] 化療失敗的主要原因是腫瘤產生了耐藥性。腫瘤產生耐藥性與多種因素有關，如多藥耐藥基因(MDR1)、谷胱甘肽-Ｓ-轉移酶(GST-π)、拓撲異構酶II(TOPOII)等。其中最重要的是MDR1表達增高及其編碼產物的ｐ-糖蛋白(P-gp)增多。許多腫瘤在化療前即有MDR1表達增高，在化療后比例更高。
克服腫瘤化療耐藥的策略：根據檢測MDR1、P-gp、TOPOII、GST-π結果選擇非耐藥類的化療藥；采用耐藥逆轉劑，療效較為滿意的代表藥物有異博定、環孢素、利血平、酚噻嗪等。
2.7 可為臨床提供靶向治療依據 90％的B細胞淋巴瘤表達CD20抗原。1997年美國FDA通過用于臨床的第1個單抗-Rituximab（美羅華）。它的抗瘤機制是通過抗體依賴性細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用殺傷CD20陽性B淋巴細胞。 2001年，由法國、比利時、瑞士的86個中心完成的臨床試驗，比較美羅華與CHOP化療聯合使用與單一CHOP化療治療彌漫性大B細胞淋巴瘤，結果聯合組完全緩解（CR）率明顯提高（76％ 對 63％，P=0.005）而且不顯著增加臨床毒性[8]。美羅華與IL-12聯合的II期試驗43例成人B細胞淋巴瘤，結果顯示69％的患者達到CR或部分緩解（PR）[9]。
FDA推薦[10]在每例原發性乳腺癌和轉移病灶中檢測ER和PR，無論是絕經期前后，還是輔助治療或姑息性治療，激素受體狀況決定患者是否從內分泌治療中獲益。
FDA批準使用熒光原位雜交法檢測C-erbB-2/ HER-2基因。25％～30％的乳腺癌患者HER-2呈過度表達，1998年FDA通過第2個用于臨床的單抗-Trastuzumab (Herceptin 赫賽汀）。赫賽汀治療HER-2過表達的乳腺癌患者，HER-2過表達的水平越高療效越好[11]。469例化療與赫賽汀聯用和單用化療在HER-2陽性轉移性乳腺癌患者表明聯用能顯著提高療效，延長中位生存期[12]。
bcr-abl融合基因及其蛋白產物是慢性髓細胞性白血病（CML）慢性期發病的單一原因，而STI571（Gleevec）可特異性地抑制bcr-abl酪氨酸激酶，徹底切斷異常酪氨酸激酶的信號傳導，從而達到抗腫瘤作用。目前STI571經FDA批準，用于治療干擾素治療失敗的CML慢性期、危象期以及加速期。用STI571治療了54例干擾素治療失敗的CML慢性期患者，完全血液學反應率為98％（53/54），54％的患者產生細胞遺傳學反應（29/54），其中13％的患者達到完全細胞遺傳學緩解（7/54）[13]。
STI571在治療48例復發或難治性Ph（＋）的急性淋巴細胞性白血病完全血液學緩解率19％，完全骨髓緩解率10％[14]。
3 腫瘤標志物分類
目前腫瘤標志物尚無統一的分類和命名，臨床常用的腫瘤標志物大多是根據其生物化學和免疫學特性可分為：
3.1 腫瘤抗原
腫瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。
白血病系列分化抗原：CD系列。
腫瘤增殖抗原：增殖細胞核抗原/周期素（PCNA/Cyclin）、DNA多聚酶（DNA-pol）、Ki-67核抗原、Ki-S1核抗原。
3.2 糖類抗原 CA19-9、CA125、CA50、CA724、CA15-3、CA242、SCC。
3.3 酶和同工酶 乳酸脫氫酶(LDH)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PSA)、胃蛋白酶原I、II(PG I、II) [15]。
3.4 激素和異位激素 雌激素受體（ER）、孕激素受體(PR)、絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、降鈣素。
3.5 蛋白類 角蛋白(Keratin上皮來源腫瘤)：角蛋白19片段（Cyfra21-1）、組織多肽抗原（TPA）、組織多肽特異性抗原(ＴＰＳ)、膀胱癌抗原(ＵＢＣ)。
核基質蛋白22(ＮＭＰ22) 、ＤＲ70（是一種環形結構大分子蛋白質）。
β2-微球蛋白。
本周氏蛋白。
3.6 腫瘤相關病毒 EBV與鼻咽癌有關，HPV與宮頸癌有關，HBV與肝癌有關，Ｔ細胞白血病-淋巴瘤病毒(HTLV-1)與成人白血病有關等。
3.7 癌基因、抑癌基因及其產物 由于一些腫瘤中都有癌基因、抑癌基因及其產物異常表達，因而是較佳的廣譜腫瘤分子標志[2，3，7，16]。
3.7.1 癌基因與相關腫瘤
ras家族（P21）乳腺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、肺癌、白血病等
C-erbB2（HER-2/ neu）乳腺癌[11,12]、卵巢癌[5]、肺癌、胃癌等
C-myc 肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、睪丸癌等
C-met 肝癌、胃腸癌、甲狀腺癌、腎癌、腦瘤等
mdm-2 軟組織肉瘤
bcr-abl融合基因 慢性髓細胞性白血病（CML）[13]
Ph1 t(9,22)易位 白血病[14]
EGF 對腫瘤有促進生長作用[17]
EGFR 乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、肝癌等
TGF-a 乳腺癌、肝癌[18]等
3.7.2 抗癌基因與相關腫瘤
Rb 視網膜母細胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、小細胞肺癌等
P53 肺癌、消化道癌、乳腺癌、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病等
APC 家族性結腸腺瘤病、大腸癌、胃癌、肺癌等
FAP 家族性結腸腺瘤病、大腸癌
DCC 大腸癌、胃癌
NF1 神經纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤
WT1 Wilms腎瘤
MTS1(ｐ16基因)[19] 肺癌、食管癌、肝癌、大腸癌、白血病等
FHIT[20] 食管癌、胃癌、結腸癌、肺癌、肝癌、頭頸癌、乳腺癌、胰腺癌等
3.7.3 轉移相關基因
nm23 轉移抑制基因，與腫瘤轉移和預后呈負相關。
CD44 表達增加，促進轉移。
組織蛋白酶Ｄ(chth-D) 在癌浸潤和轉移中起著關鍵作用
3.7.4 凋亡相關基因
bcl-2 抑制細胞凋亡。可作為抗癌藥物敏感性及預后指標。
Fas 屬于TNF家族，該基因轉染腫瘤細胞后促進細胞凋亡。
3.7.5 多藥耐藥性(MDR)基因
P-糖蛋白（P-gp）
多藥耐藥相關蛋白(MRP)
肺耐藥蛋白(LRP)
谷胱甘肽轉移酶（ＧＳＴ-π）
4 腫瘤標志物檢測方法
同一個標志物可用不同方法進行檢測，如可以從血清學水平、免疫組化檢測CEA或P-gp等，也可以用FCM或RT-PCR來檢測。
血清學水平：除傳統的放射免疫分析（RIA）和酶聯免疫分析（ELISA）外，目前在國內主要有三類全自動免疫化學分析系統（化學發光免疫分析系統；熒光免疫分析系統和電化學發光免疫分析系統）廣泛的應用于臨床，對血清腫瘤標記物檢測具有快速、準確、半定量。可檢測AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、NSE、Cyfra21-1、PSA、f- PSA等。
組織學水平：免疫組化和原位分子雜交組化技術是近年發展起來的一門新興邊緣學科。它將免疫學技術和分子生物學技術同組織病理學制片方法巧妙結合在一起，在組織細胞原位顯示某些化學成分和特定基因片段。
常規標本中約5%～15%疑難病例或惡性腫瘤需采用免疫組化進行鑒別診斷和預后分析[4]。
Porter D利用mRNA原位雜交檢測細胞水平基因表達，在組織芯片上免疫組織化學檢測乳房導管原位癌和浸潤癌病理學特征和臨床意義[21]。
圖像分析技術可以定量測定組織切片上腫瘤細胞DNA含量和形態學分析，對判斷腫瘤惡性度及預后具有重要臨床價值。
細胞學水平：流式細胞術（Flow Cytometry, FCM）。是利用FCM對細胞和細胞器的結構和某些功能進行定量檢測，并利用細胞表面特異性標志對特定細胞亞群進行分析和分選的先進技術方法。檢測白血病和淋巴瘤標記物(CD系列)[22]利于診斷和鑒別診斷；用FCM檢測惡性腫瘤細胞的P-gp可為臨床選擇化療藥物提供依據；我們用FCM檢測消化道腫瘤外周血CD44水平[23～25] 。
電鏡：電鏡酶細胞化學技術、免疫電鏡技術、原位雜交電鏡技術。
分子學水平：聚合酶鏈反應法（PCR）是一種極為簡單、敏感、高效、特異和快速的能在體外進行擴增DNA的技術。
目前，國內外用ＲＴ-ＰＣＲ方法檢測外周血中的腫瘤細胞的主要標記基因有細胞角蛋白19(CK19 mRNA)和20(CK20mRNA)用于上皮性惡性腫瘤；癌胚抗原(CEAmRNA)用于結直腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等CEA分泌性腫瘤；甲胎蛋白( AFPmRNA)用于肝細胞癌微轉移的檢測[26]。
生物芯片分析系統：①基因芯片。我們做了卵巢癌[27]和食管癌[28,29]基因表達譜的研究工作。Zhu G報道[30]用顯微切割和芯片技術結合分析乳房癌不同部位腫瘤細胞之間基因表達差異。②組織芯片[18]。組織芯片可以幫助節省試劑、人力和費用。過去分析一個腫瘤的試劑量現在可以分析高達數百個甚至1000個腫瘤,而且是在同一張切片上同時進行。③蛋白芯片。為多標志聯合檢測提供了理想的工具，英國RANDOX公司已經在全球同時推出的包含8種腫瘤標志的蛋白芯片[3]。
5 臨床應用
由于各標志物有組織特異性，在同一腫瘤可以出現幾種腫瘤標志物，又可在不同腫瘤出現同一種腫瘤標志物，因此提出了多種標志物聯合監測的必要性。根據不同腫瘤和不同腫瘤標志物的特性，適時、適當選擇特定腫瘤標志物非常重要。目前不少腫瘤標志物的臨床價值尚不確定，并缺乏標準化的試劑、質控標準和測定方法。不經選擇就進行多種標志物聯合檢測達不到提高檢測效率，還會增加檢測成本。腫瘤標志物并非聯合越多越好，應以最少的聯合達到最佳的效果，選擇出常見腫瘤的最佳標志物組合。
5.1 肺 癌
CEA對肺腺癌較為敏感并且其陽性率隨病程發展而增高。
SCC和Cyfra21-1對肺鱗癌敏感。
NSE是小細胞肺癌的良好標志物。
血清CA125水平高于70μg/L的肺癌患者均屬于晚期。組織多肽抗原(TPA)和Cyfra21-1水平增高提示晚期肺癌[32]。
GST-π在鱗癌和腺癌中表達陽性率分別為94%和70%，但在小細胞肺癌中表達很低。GST-π和NSE可作為不同病理類型肺癌鑒別診斷的重要檢測指標[2]。
在肺原發性腫瘤中,良性者ｐ16表達89%以上,隨著癌組織分化程度的降低ｐ16的表達也降低，特別是小細胞癌最低，故ｐ16可提示腫瘤細胞的增殖活性并可預報預后[19]。
5.2 鼻咽癌
SCC和Cyfra21-1對鼻咽鱗癌敏感。
CEA對鼻咽腺癌較為敏感。
DR70蛋白對鼻咽癌的敏感性為84.8%，可與EBV IgA /VCA聯合應用,提高鼻咽癌診斷水平[31]。
5.3 原發性肝癌
AFP是原發性肝癌的首選標志物，但仍有25％～35％的原發性肝癌患者血清AFP呈陰性或低濃度陽性。如AFP、AFP異質體與B超檢查結合，可在癥狀出現前6～12個月作出診斷，使小肝癌診斷率提高到97．5%。AFP、AFP異質體也是反映病情變化和治療效果的敏感指標，有助于檢出亞臨床期復發與轉移[2，10]。肝癌CA19-9 陽性率為64.6%。此外，γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）、谷胱甘肽S-轉移酶（GSTs）和脫-γ-羥基凝血酶原（DCP）等有較好的診斷價值，其中以γ-GT和GSTs敏感性和特異性最佳，對于小肝癌及AFP陰性肝癌診斷有重要意義[2]。
5.4 食管癌
SCC和Cyfra21-1對食管鱗癌敏感。食管癌患者外周血中CD44%升高可提示腫瘤復發或屬于晚期病人[25]。
5.5 胃癌
CEA、CA72-4、CA19-9是較好的聯合檢測胃癌指標，可顯著提高胃癌診斷的陽性率，有助于觀察療效和發現復發。
日本利用ＰＧI、ＰＧII進行人群普查，使胃癌的早診率提高到了90%。ＰＧI/ＰＧII比值降低是胃癌和胃腺瘤的高危信號[15]。
在胃癌組織中Ｈ-ras（ｐ21）過表達和淋巴結轉移狀態密切相關[7]。
胃癌患者外周血中CD44百分比升高與腫瘤發生部位、腫瘤大體類型、腫瘤大小、腫瘤分化程度、淋巴結轉移情況、臨床分期、年齡均有相關性[24]。
5.6 結、直腸癌
CEA和CA24-2聯合檢測是最佳標志物組合，可顯著提高診斷結直腸癌的敏感性和準確性。也可用于結、直腸癌術后療效評價、病情分期和復發監測。血清CEA水平變化與結腸癌Duke分期密切相關。當發生肝轉移時，CEA升高更為明顯。
美國推薦在結直腸癌術前CEA檢測有助于分期和制定治療計劃[10]。但不應以CEA指標確定是否進行輔助化療。推薦術后2年或2年以上每2～3個月檢查1次血清CEA，若CEA升高，有必要進一步檢查轉移灶，但不推薦單用CEA作為常規療效監測指標。p53和ras也不作為篩選、診斷、分期和療效監控指標。
腸癌患者外周血中CD44百分比升高與腫瘤發生部位、腫瘤大體類型、腫瘤大小、腫瘤分化程度、淋巴結轉移、臨床分期、性別、年齡均有相關性[22]。
5.7 胰腺癌
CA19-9對胰腺癌的敏感性達80%，血清中含量的高低提示手術的難易程度，CA19-9低者預后較好；腫瘤復發時，CA19-9可再度升高。如果聯合CA 24-2、CEA則可把診斷率提到90%以上[31]。CA125、CA50在胰腺癌也有一定的敏感性。
5.8 乳腺癌
FDA推薦監測ER、PR和HER-2基因，為臨床提供治療依據。
CA15-3對早期（I、II期）乳腺癌陽性率較低。有研究顯示CA15-3升高較臨床癥狀及其他試驗提前5.3個月提示乳腺癌復發。
CEA對乳腺癌早期階段敏感性較高。CA15-3、CEA、Cyfra21-1聯合檢測有助于提高乳腺癌診斷和病情監測的敏感性和特異性。但FDA不推薦作為乳腺癌篩選、診斷、分期和常規療效監測檢查，在缺乏可測量病灶時，CEA升高提示治療失敗。在乳腺癌中檢測p53和組織蛋白酶D無臨床意義。
有報道檢測乳腺癌組織中的Ｐ-ｇｐ表達與否，對病人的預后判斷、治療方案的選擇以及聯合應用ＭＤＲ逆轉劑有積極的意義[7]。
5.9 卵巢癌
CA125是卵巢癌上皮癌的首選標志物[6]，但主要在卵巢漿液性癌及未分化癌中的陽性率比較高,而在粘液性癌中則陽性率比較低。ＣＡ125的升高較臨床上能檢查到腫瘤要早3～6個月。CA125和CA19-9聯合檢測提高了卵巢癌診斷的敏感性（91.6％）。CA 125對卵巢癌的療效和復發監測也有重要價值。應于術后第6天開始測定CA 125，然后依照其半衰期隨查，CA 125半衰期若≤25天,經過減瘤術后化療達到病理完全緩解(CR)的機率較半衰期＞25天的高3.585倍,半衰期長者顯示預后差，應給予加強治療。如果CA 125不能恢復到正常范圍，應考慮到有殘留腫瘤的可能性。卵巢癌治療后的1年中，應每3個月檢測1次CA 125，1年后每6個月測定1次。
CA125與CA72-4聯合檢測，兩者均陽性時特異性為100%，兩者均陰性時，說明無殘余腫瘤。
AFP是生殖腺內、外胚胎性腫瘤的首選標志物。AFP升高提示腫瘤組織中存在有內胚瘤成分，卵巢內胚竇瘤中特異性AFP升高，可用于診斷、療效觀察和預后判斷。
β-HCG檢測有利于絨毛膜癌進行臨床分期、療效觀察和預后判斷。
5.10 宮頸癌、宮內膜癌
SCC和Cyfra21-1對宮頸鱗癌敏感。
CEA對宮頸腺癌、宮內膜腺癌較為敏感。
ER和PR可作為宮內膜癌常規檢測內容并指導內分泌治療。
檢測HPV可輔助診斷宮頸癌。
5.11 前列腺癌
PSA是診斷前列腺癌最敏感的指標，血清PSA水平與前列腺癌腫瘤體積成一定比例關系，PSA水平越高，病情越重，預后較差。
f-PSA和總PSA（t-PSA）的聯合應用，采用f/t比值可以明顯提高診斷的敏感性，可作為良、惡性的鑒別指標。
5.12睪丸癌
血清AFP和β-HCG可進行臨床分期、療效觀察和預后判斷[10]。
5.13膀胱癌
NMP22已由ＦＤＡ批準用于膀胱癌患者監測。但良性泌尿生殖系統疾病的假陽性率很高[31]。
檢測尿中ＵＢＣ也是ＦＤＡ批準用于監測膀胱移行細胞癌[31]。
Cyfra21-1用4ng/ml標準，其對膀胱癌檢出的敏感性可達96%，特異性可達74%。不僅對診斷，還可作為隨訪，預測復發。
FCM檢測尿液，膀胱沖洗液DNA可預測患者治療后腫瘤復發可能性。
5.14白血病和淋巴瘤[22]
T細胞來源：CD2、CD3 (CD4、CD8 ) 、CD5、CD7
B細胞來源：CD19、CD20、CD22
造血干細胞：CD34
各期髓細胞：CD13、CD14、CD33、MPO（髓過氧化物酶）
紅白血病：GlyA（血型糖蛋白A）
巨核細胞白血病：CD41、CD42、CD61
霍奇金病：CD15、CD30
Ph1、bcr-abl融合基因檢測有利于靶向治療。
FCM動態觀察白血病化療前后DNA可發現微小殘留病變。
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