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抗腫瘤藥的分類及發展：

第二部分    抗腫瘤藥物新進展
第一節 概述
近50年的抗腫瘤藥物研究開發工作使腫瘤化療取得相當的進步，特別是使血液系統惡性腫瘤患者生存時間明顯延長，但嚴重威脅人類生命健康的占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療尚未達到滿意的療效，仍有半數癌癥患者對治療無反應或耐藥而最終導致治療失敗。因此，發現并開發新型抗腫瘤藥物仍然是藥學家所必須面對的十分艱巨而長期的使命與挑戰。隨著分子腫瘤學、分子藥理學的飛速發展使腫瘤本質得以逐步闡明和揭示；大規?？焖俸Y選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用加速了藥物開發的進程；抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代。當今抗腫瘤藥物的發展戰略有以下特點：①以占惡性腫瘤90%以上的實體瘤為主攻對象；②從天然產物中尋找活性成分；③針對腫瘤發生發展的機制尋找新的分子作用靶點（酶、受體、基因）；④大規?？焖俸Y選；⑤新技術的導入和應用：組合化學、結構生物學、計算機輔助設計、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學等。
抗腫瘤藥物正從傳統的非選擇性單一的細胞毒性藥物向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展，目前國內外關注的抗腫瘤作用的新靶點和相應的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細胞信號轉導分子為靶點：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶（FTase）抑制劑、MAPK信號轉導通路抑制劑、細胞周期調控劑；②以新生血管為靶點：新生血管生成抑制劑；③減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解：抗轉移藥等；④以端粒酶為靶點：端粒酶抑制劑；⑤針對腫瘤細胞耐藥性：耐藥逆轉劑；⑥促進惡性細胞向成熟分化：分化誘導劑；⑦特異性殺傷癌細胞：（抗體或毒素）導向治療；⑧增強放療和化療療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調節集體免疫功能：生物反應調節劑；⑩針對癌基因和抑癌基因：基因治療——導入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌。本章就其中一些熱點領域及最新進展簡述之。
第二節   新的抗腫瘤藥物
目前或在相當一段時期內，傳統細胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主題。該類藥物的主要缺陷是對實體瘤療效差，不良反應大，易產生耐藥性。因此，新型細胞毒性藥物的特點應是①針對實體瘤②從天然產物（植物、海洋生物等）中尋找新的化學結構和活性成分；③針對關鍵靶點如拓撲異構酶（TOPO）、微管系統、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）、DNA聚合酶、DNA引物酶等以提高選擇特異性；④克服耐藥性。近10年來，細胞毒性藥物的研發取得了顯著的進展，美國國家癌癥研究所（NCI）與制藥公司和科研機構合作開發出一批前景良好的新型化合物正在臨床前和臨床I期研究階段。見表15-1
表15-1.NCI正在研究中的細胞毒性新藥
化合物        性質、作用機制          體內有效移植瘤         研究階段         合作研究機構
PX-52-1（NSC607097）         TOPO I、II抑制
        人乳癌、黑色素瘤等         臨床I期        日本協和發酵

Rebeccamycin analogue        TOPO I、II抑制        小鼠白血病、黑色素瘤        臨床I期        Bristol Myers
Penclomedine(NSC338720)        DNA合成抑制劑        人、鼠乳癌        臨床I期        Ben Venue Lab.
O6Benzylguanine(芐基鳥嘌呤)        DNA烷基轉移酶        人結腸癌、膠質瘤        臨床I期       
Bezelesin(NSC615291)        DNA合成抑制劑        人腎癌、結腸癌、乳癌        臨床I期       
SarCNU(NSC354432)        DNA合成抑制劑        人膠質瘤、結腸癌        臨床前期         Pharmacia Upjohn
Dolastatin10(NSC376128)        抑制微管聚合        人乳腺癌、非小細胞肺癌        臨床I期        Knoll
Phizoxin(NSC376128)        抑制微管聚合                臨床I期        日本藤澤
506U78(NSC686673)        干擾鳥嘌呤代謝        白血病、T細胞淋巴瘤        臨床I-II期        Glaxol Wellcome
5-Ethynyluracil(NSC687296)        雙氫嘧啶脫氫酶                       
ODCC(NSC668281)        打斷DNA鏈        人肝癌、前列腺癌        臨床前        日本麒麟
KPN5500(NSC650426)        不明        人胃癌、乳腺癌、結腸癌        臨床I期       
一．  抗腫瘤烷化劑
1．   四氮烯類藥物（Tetrazines）
1．1米托唑胺（Mitozolomide）米托唑胺是雙功能烷化劑氯乙基重氮的前體藥物，在臨床前期腫瘤試驗及移植人類腫瘤的無胸腺小鼠研究中發現其抗瘤譜很廣，骨髓抑制是該藥的嚴重毒性，配合自體骨髓解救，其最高劑量可達400mg/m2。
1．2替莫唑胺（temozolomide）替莫唑胺的臨床評價工作正在進行，在英國，I期臨床試驗發現每日分5次口服的給藥方案有效，對膠質母細胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。
1．3特洛西酮（Teroxirone,TGT）專供胸腹膜腔注射治療癌性胸腹水。
2。硫酸酯類：Clomesone,Cyclodisone。
3．生物還原性烷化劑：KW2148：是MMC的雙硫鍵化合物，適用于對絲裂霉素（MMC）耐藥者，用量100mg/m2。
二．未分類抗腫瘤烷化劑：
阿多來新（adozelesin）阿多來新是人工合成抗生素CC-1065的一種類似物。CC-1065是從一種鏈絲菌培養液中分離得到的具有極強細胞毒作用的抗生素，有3種類似物adozelesin, bizelesin, carzelesin正在臨床試驗中。其作用機制獨特，研究發現阿多來新對很多種腫瘤模型有效，通常靜脈給藥，循環中清除快；劑量限制性毒性是骨髓抑制，目前已進入III期臨床研究階段。
三．鉑類：
順鉑腎毒性較大，第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）和萘達鉑（nedaplatin）在臨床試驗中取得了良好的效果。一項國際多中心臨床III期試驗表明奧沙利鉑與5-FU聯合應用，對大腸癌的總緩解率超過50%。目前，奧沙利鉑已被認為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯合化療試驗正在美國、歐洲、中國等地進行。奧沙利鉑（oxaliplatin）腎毒性比順鉑小，奧沙利鉑的劑量限制毒性是感覺神經病變，這種副作用有來年各種形式：一種是肢端感覺遲鈍，給藥后不久即可出現，通常幾天內消失，如反復給藥，癥狀持續時間將延長，但無長期性和累積性。第二種神經病變主要累積肢端，oxaliplatin的毒性反應還有惡心、嘔吐，骨髓抑制不常見也不嚴重。JM216 和萘達鉑（nedaplatin）也有相當的療效。萘達鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統腫瘤有明顯的療效。
四．抗代謝藥物：新型抗葉酸藥物：
胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（dUMP）轉換成單磷酸胸腺嘧啶（TMP），是DNA合成過程中的關鍵酶之一。近年來發展了一系列新的TS特異性抑制劑，其中最著名的是raltitrexed (Tomudex)。
1. Raltitrexed是水溶性的TS特異性抑制劑，不影響RNA合成等其他細胞內生命活動，因而不良反應較小。臨床試驗中單藥或與其他抗癌藥及放療聯用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。
TOMUDEX（ZD1694）正在進行臨床II/III期試驗，3mg/m2靜脈輸注5分鐘，每三周一次，晚期乳腺癌患者中總有效率為25%，毒副反應主要為白細胞減少、轉氨酶升高。
2. 雙去氮四氫葉酸（LTX，DDA-THF）：即洛美曲沙（lometrexol），還能抑制甘氨酰胺核苷酸轉移酶（GAR），對肺鱗癌、卵巢癌和惡性纖維組織細胞瘤有效，目前正在進行II期臨床研究。
3．乙基去氮氨喋呤（EDX，EDAM伊打曲沙）：用量80 mg/m2，每5周一次，對非小細胞肺癌有效。
4．甲基四氫高葉酸（5MTHHF）：還可抑制蛋氨酸合成酶，毒副反應為骨髓抑制和粘膜炎，用量2.5mg/m2，每5周一次。
5．三甲氧苯氨喹唑啉（Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙）：對頭頸癌、胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等有效，用量8-12mg/m2，每5周一次。
6．Piritrexin(PTX,比曲克辛，哌利特森)：對泌尿道上皮腫瘤較有效，最大耐受劑量為170mg/m2，毒性主要是骨髓抑制。
五．拓撲異構酶抑制劑
真核細胞DNA的拓撲結構有兩類關鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調節，這兩類酶在DNA復制、轉錄、重組，以及在形成正確的染色體結構、染色體分離、濃縮中發揮重要作用。
1．  TOPOⅠ抑制劑：主要為喜樹堿（Camptothecin）類化合物，近年發展了2個新的喜樹堿類藥物，即拓撲特肯（topotecen）和依連洛特肯(irinotecan).
1．  1拓撲特肯（topotecen）：即9-二甲胺甲基10-羥喜樹堿。臨床上主要對卵巢癌、乳腺癌、小細胞和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結直腸癌、前列腺癌等療效較好，用量1.5 mg/m2，每天一次，連用五天，每3- 4周重復。
1．  2依連洛特肯(irinotecan)：喜樹堿11（CPT-11），為水溶性，體內受酶解成SN38而顯效，毒性主要為骨髓抑制，用量100mg-150 mg/m2，每周一次。
其它TOPOⅠ抑制劑還有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOⅠ與DNA片斷的共價結合及非共價復合物的三維晶體結構已于最近闡明，新TOPOⅠ抑制劑的尋找又成為熱點，發展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數也顯得越來越重要。
2．TOPOⅡ抑制劑：TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔紅霉素（idarubicin）、吡喃阿霉素（pirarubicin）和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻芬甙（reniposid,VM-26，Vumon）等。原有抑制劑的改造又發現了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環類抗生素MX2,AD32,AD198，AD312,吡啶并咔唑衍生物 S-16020-2都進入了臨床研究階段。
3．DNA拓撲異構酶TOPOⅠ和TOPOⅡ雙重抑制劑：9-甲氧基吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine,PZA）是為治療生長緩慢的實體瘤而合成的一類化合物；可嵌入DNA導致DNA的單鏈和雙鏈斷裂，單藥II期臨床研究顯示PZA對實體瘤可能有廣泛的應用前景，PZA具有對低氧細胞和靜息期細胞及多藥抗性細胞的毒性特點，與順鉑合用有協同的細胞毒作用，對于過度表達P-糖蛋白和多藥抗性蛋白而產生抗藥性的腫瘤細胞仍然有效。
中國科學院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分，經修飾后得到一個全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛（salvicine）,也是TOPOⅡ抑制劑，體內外實驗顯示其對肺癌、胃癌等療效明顯，現已完成臨床前研究工作。
六． 微管蛋白活性抑制劑
有大量的天然與合成化合物能干擾微管蛋白的功能。它們主要是與微管作用抑制微管聚合，使紡錘體無法形成從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期；或是促進微管聚合、抑制微管解聚而抑制細胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。
1.抑制微管聚合藥物：失碳長春堿（5’去甲去氫長春堿，NVB，VRB）為長春堿的半合成品，其特點是在保持抑制腫瘤微管形成作用的同時對神經軸索微管的抑制較輕，故神經毒性比較小。體外對非小細胞肺癌抑制作用強，體內分布在肺組織的藥物濃度高，臨床多用于非小細胞肺癌，單用有效率為30%，常與DDP、5FU合用，有效率高達65%；對乳腺癌有效，單用有效率可達46%，與ADM、5FU合用，初治病人有效率達40-50%，復治病人有效率達15%以上；用量25-30mg/m2每周一次。
利索新（Rhizoxin）：由霉菌Rhizopus sinensis培養液中提取，在ng濃度水平即達到IC50效應,目前尚在試驗中。
2抑制微管解聚藥物：紫杉醇（Taxol,Paclitaxel）類藥物是近年來發現的新作用機制的細胞毒類抗腫瘤藥物，從短葉紫杉(Taxus brevifolia)及中國紅豆杉樹皮提取，產量低；因其化學結構復雜，人工合成存在諸多困難。紫杉醇及其衍生物紫杉特爾（docetaxel,Taxotere）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并結合到微管上抑制微管的解聚，從而使細胞有絲分裂終止。臨床上對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效。單藥用藥對乳腺癌有效率可達56%，可與ADM、CTX、DDP等合用，有效率可高達94%，用量135-175 mg/m2每3—4周一次。由于紫杉醇的溶解度很低，注射劑中需加入大量聚氧乙基蓖麻油（Cremophor EL）助溶，因而可能易過敏；不良反應大和耐藥性的產生，許多研究機構正在探尋新的紫杉醇衍生物，并開發緩釋等紫杉醇等紫杉醇新劑型。
七 胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物
  細胞的活性受外部信號控制，外部信號轉導到細胞內部引起細胞內一系列反應，信號轉導包括多種細胞內途徑，最經典的為絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路，在腫瘤生長、轉移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉導通路起作用的。
1．絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制劑Sebolt-Leopold等證明抑制MAPK信號傳導通路在體外可使腫瘤細胞恢復到非轉化的表型，體內則能抑制腫瘤的生長。激活的MAPK表達水平增高已在人的多種腫瘤細胞中檢測到，包括乳腺癌、惡性膠質瘤和腎、結腸、肺原發性腫瘤。細胞信號轉導異常，導致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。針對MAPK信號轉導通路的各個環節研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講能夠從根本上防治惡性腫瘤，。Sebolt-Leopold等測定了MEK的一個新抑制劑PD184352的性質，證明其特異性地抑制MEK1，并且在相對低濃度下阻止多種腫瘤細胞的MAPK活化。然而，鑒于MAPK通路在從免疫反應和神經細胞功能到卵母細胞成熟的正擦黑能夠信號傳遞中無處不在的廣泛作用，評價MEK抑制劑對正常生理活動的潛在負效應是非常重要的。以下介紹兩類研究最活躍、進展較快的細胞信號轉導過程中關鍵酶的抑制劑。
2．蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑 PTK是一組能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要的蛋白質的酪氨酸殘基上使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應影響細胞的生長、增殖和分化。真核細胞的生長因子如EGF、PDGF、胰島素的受體和許多癌基因的表達產物都具有PTK活性。多種腫瘤細胞PTK活性異常增高，因此PTK  是一個具有非常重要意義的抗腫瘤靶點。目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯硒雙吲哚類等。來源于天然產物的有三羥異黃酮，erbstatin, lavendustin A, herbimycin A 等；其中erbstatin是PTK的雙底物競爭性抑制劑；herbimycin A則是一種不可逆的共價抑制劑；這種奇特的作用方式將為發展新型PTK抑制劑提供思路。合成的PTK抑制劑有tyrphostin, 它是基于erbstatin和酪氨酸的結構設計的,隨后有發展了多種結構各異的抑制劑。迄今為止已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導白血病細胞分化，PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑的研究已取得顯著的進展，如具有RTK活性的表皮生長因子（EGF）受體小分子肽類抑制劑PD158780、PD169540、CL387785、ZD1839、CP358744、CGP59326、CGP59326-A等在體內外試驗中顯示出很強的抗腫瘤活性，已準備進入臨床試驗；具有RTK活性的血小板源性生長因子（PDGF）受體小分子肽類抑制劑PD-166285可明顯延長荷瘤裸鼠的生存時間；SU-101已進入III期臨床試驗，且因其能增加細胞毒類抗腫瘤藥物BCNU的作用，正在準備將兩藥合用進行II期臨床試驗。
3．法尼基轉移酶（FTase）抑制劑 Ras基因的表達產物Ras蛋白存在于多種腫瘤中，Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷（GTP）的結合蛋白，調控細胞的有絲分裂。Ras蛋白在細胞的增殖和惡性轉化方面起重要作用，其最終須與胞漿膜結合才能發揮生物學作用，從胞漿到胞膜需要Ras蛋白的翻譯后修飾,即從半胱氨酸殘基法尼基化開始, 法尼基后,3個C末端的氨基酸殘基被蛋白酶水解; 法尼基集團的結合使分子容易插到胞膜中,這是Ras成熟必須的第一步.FTase是近年來發現的與Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關的一種必需酶，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖。正在進行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑（FTIs）可分為：①法尼基二磷酸（FPP）競爭性FTase抑制劑（FPP competitive FTIs）:FPP是FTase 的作用底物之一，被FTase的α亞基所識別，法尼基轉移到受體肽上需與Mg2+ 配位，這一機制為設計FTIs提供了思路。這類FTIs如Manumycin A,L-704272,BMS-186511,J-104871等正在進行臨床前研究。②CAAX-competitive FTIs: FTase催化的法尼基反應是在C端具有CAAX序（其中C為半胱氨酸，A常為脂肪類氨基酸，X常為甲硫氨酸、絲氨撒、丙氨酸、谷氨酸）的Ras蛋白，如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras等?；谒鐲AAX的結構特征與酶構象上的適應性，現已設計并合成了具有FTase識別與結合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結構特征的肽模擬物，如L-739749，L-739550，L-744832，L-745631，FTI-276，FTI-277，Sch-44342,Sch-54329,Sch-66336,Sch-59228等。可抑制有H-Ras,K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤。其中Sch-66336已進入臨床I期研究。
八．腫瘤新生血管生成（TA）抑制劑
原發腫瘤的生長和轉移是依賴于新血管生成（angiogenesis）的。腫瘤侵襲轉移是腫瘤治療失敗的主要原因。以腫瘤的血管生成的各個環節及其發生過程中的生化改變為靶點，開發和研究抑制血管生成，有效地阻止腫瘤的生長和轉移的藥物——TA抑制劑是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一?？傮w來說，血管生成抑制劑有如下4種作用途徑：①阻斷內皮細胞降解周圍基質的能力；②直接抑制內皮細胞的功能；③阻斷血管生成因子的合成和釋放，拮抗其作用；④阻斷內皮細胞表面整合素的作用。TA抑制劑具有諸多優點：1腫瘤發生時，血管形成已被啟動，故具有較高的特異性；2血管內皮細胞暴露于血流中，藥物能直接發揮作用，劑量小、療效高、不良反應??；3內皮細胞基因表達相對穩定，不易產生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進入I-III期臨床試驗，大致可分為5大類，見表15-2。
表15-2臨床試驗中的血管生成抑制劑
類別        化合物/作用機制        研究階段        研制機構
1. 1.調節基質反應抑制基底膜降解的藥物          Marimastat        臨床III期：胰腺癌、乳腺癌        British Biotech

        AG3340        臨床III期：前列腺癌、非小細胞肺癌        Agouron

        Neovastat        臨床III期：非小細胞肺癌        Aetema

        CGS27023A        臨床I/II期        Novartis
        COL-3        臨床I期        Collagenex
        BMS-27529        臨床I期        Bristol-Myers Squibb
直接抑制內皮細胞的藥物          TNP470/抑制內皮細胞增殖        臨床II期：成人實體瘤晚期          TAP Pharmaceut
        Thalidomide /未知        臨床II期:Kaposi肉瘤、乳腺癌        Commercially available
        Squalamine/抑制H/Na交換        臨床I期        Magainin
        CA4P/誘導增殖的內皮細胞凋亡        臨床I/II期        Oxigene
        Endostatin/抑制內皮細胞增殖        臨床I期        EntreMed/BMS
抑制血管生長因子活化的藥物          VEGF單克隆抗體        臨床II/III期：肺癌、乳腺癌、前列腺癌        Genetech
        SU5416/阻滯VEGF受體信號        臨床I/II期：Kaposi肉瘤，實體瘤        Sugen.Inc

        SU6668/阻滯VEGF, FGF, EGF受體信號        臨床I期        Sugen.Inc
        PTK787/ZK22584/阻滯VEGF受體信號        臨床I/II期        Novartis

        IFN-α/抑制Bfgf,VEGF產生        臨床II/III期        Commercially available
抑制內皮細胞特異性整合素的藥物         Vitaxin/αVβ3人源化單克隆抗體        臨床II期
        Ixsys
        EMD121974/αVβ3小分子拮抗劑        臨床III期        Merck
其它        PF4/抑制內皮細胞增殖        臨床II期
        Repligen

        羧基氨咪唑/抑制鈣內流        臨床III期        NCI
        IM862/未知        臨床III期        Cytran
        蘇拉明        臨床II期         Parke-Davis
        IL-12        臨床II期        Genetics.Inc
        DS-4152        臨床II期        Daiichi
        ZD-0101/CM101        臨床II期         Zeneca
        AE-941         臨床II期         AEtema
以此策略為基礎研制開發的抗腫瘤藥物—TA抑制劑將不同于傳統的細胞毒類藥物。血管生成抑制劑直接作用于運動的及增殖的毛細血管內皮細胞，特異性高的TA抑制劑不太可能造成骨髓抑制、胃腸道反應或脫發等傳統化療藥物的毒副反應，但由于其對腫瘤血管內皮細胞及正常血管內皮細胞并無特異的選擇性，因此對傷口愈合及女性生殖系統的生理功能（如月經和妊娠）可能會有一定影響。TA抑制劑使生長的毛細血管床退化是一非常緩慢的過程，因此其給藥方案將是長期的；相對于溶瘤而言，研究證實，TA抑制劑在引起新生血管退化的同時可以引起瘤體的消退。人的抗血管生成治療始于1988年，目前大約有20中血管生成抑制劑已進入臨床試驗。大部分I、II期臨床試驗主要觀察藥物的安全性、給藥劑量、副作用及初步療效，III期臨床主要考察藥物的有效性。所有患者在治療中均離不開常規的治療，即一半患者接受常規治療同時給予血管生成抑制劑，另一組患者接受常規治療的同時給予安慰劑。Endostatin和angiostatin雖是目前已知的較強的內源性血管生成抑制劑，但目前二者均未用于臨床研究，原因是無法獲得足量的這些小分子蛋白，生產高純度安全制劑的工藝有待進一步完善。綜上所述，TA抑制劑的應用將成為控制腫瘤生長和轉移的一個重要策略，選擇合理的治療時機和治療方案，與化療、療的聯合應用，是提高傳統化、放療的療效并使處于腫瘤消退期的患者微轉移處于靜息狀態，從而控制腫瘤的轉移和復發。
九.耐藥逆轉劑（RRA）
臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性，大多數腫瘤患者的死因與耐藥直接或間接相關。因此，尋找耐藥逆轉劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（MDR），也有單藥耐藥，產生的可能原因是藥物代謝障礙、DNA修復機制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制的表現。一些與凋亡抑制相關的癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表達產物可阻斷或阻礙多種因素（如化療藥物、輻射、激素等）誘導的腫瘤細胞凋亡，產生耐藥性。理想的MDR逆轉劑應該具備以下條件：①安全，對正常組織毒性小；②在體內及腫瘤組織能達到體外有效濃度；③本身具有一定的抗腫瘤活性；④穩定，體內半衰期長；⑤其代謝物也有效。多藥耐藥逆轉戰略為：以Pgp及上述耐藥相關蛋白為作用靶點，篩選設計合成耐藥相關蛋白逆轉劑；尋找耐藥腫瘤有效的凋亡誘導劑。目前正在研究中的作用于Pgp的逆轉劑有：①鈣拮抗劑，主要有verapamil及其衍生物等，在mdr1翻譯水平抑制Pgp合成及其活性，部分藥物已在臨床使用；②鈣調蛋白拮抗劑，包括chlorpromazine等吩噻嗪類衍生物以進入臨床試驗；③環孢菌素類：環孢菌素A及其結構類似劑PSC833，SDZ280-466等，阻斷P-glycoprotein,能改變抗癌藥物的藥代動力學，以顯示出良好的臨床應用前景；④喹啉類：quinidine等已進入臨床試驗；⑤抗雌激素類化合物：其中tamoxifen研究較深入，tamoxifen與verapamil聯用療效更好。以上藥物療效報道不一，不良反應較大。其它耐藥逆轉劑有：①反義核酸與核酶：針對mdr1的反義核酸或核酶，破壞腫瘤細胞Pgp mRNA的表達；臨床應用需要合適的轉移載體；②細胞因子TNF-α；③GSH耗竭劑VitaminK3, BSO(丁硫氨酸亞砜胺)；④蛋白藥物交聯劑等。
結語
人類經過近五十年的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已取得巨大進步。分子生物學的飛速發展以及對惡性腫瘤發生演進過程的深入認識和研究正在逐步揭示惡性腫瘤的本質，抗腫瘤藥物研發已進入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續尋找有新作用機制及獨特化學結構的細胞毒性藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應調節劑、腫瘤耐藥逆轉劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著美好的研究開發前景，從而最終達到根治惡性腫瘤的目標。

第三部分      蛋白酪氨酸激酶——前景光明的抗腫瘤靶點
第一節 前言
   癌癥極大威脅人類健康，抗腫瘤研究是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的領域。目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥等缺點。近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。
   蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，可分為受體型和非受體型兩種，它們能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理化過程。
   蛋白酪氨酸激酶功能的失調則會引發生物體內的一系列疾病。已有的資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生。此外，酪氨酸基酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行藥物研發成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點，為此投入的研究經費也是其它任何一個非傳統的腫瘤靶點所無法匹敵的。
   目前為止，已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進入I-Ⅱ期臨床試驗階段，個別的已經上市，并取得了令人鼓舞的治療結果?；校珿enentech公司和羅氏藥廠聯合研究和生產的HerceptinTM(Trastuzumab)是一種抗酪氨酸激酶受體HER2/neu的人源化的單克隆抗體。1998年，美國食品的藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批準Herceptin用于治療某些HER2陽性的轉移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研發的針對酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制劑GleevecTM (imatinib mesylate)由于對治療慢性髓樣白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的療效，尚未完成Ⅲ期臨床就被FDA批準提前上市，用于治療費城染色體呈陽性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓樣白血病患者，引起了巨大的轟動。GleevecTM是第一個在了解癌癥的病因后鴿是設計開發，并取得了顯著成效和的腫瘤治療藥物，它的研發成功可以說是癌癥治療的一個里程碑。這一重大成就被美國《科學》雜志列入2001年度十大科技新聞。紐約《時代》雜志將其作為雜志的封面，稱GleevecTM 開創了藥物研發的新時代。2002年2月，美國FDA又批準GleevecTM 用于胃腸基質瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治療。2002年7月，AstraZeneca公司研發的IressaTM (ZD1839又被美國FDA批準用于治療經過標準含鉑類方案和紫杉萜化療后仍然繼續惡化的終未期非小細胞肺癌患者，這也是第一種用于實體瘤治療的針對特定靶點挑戰分子酪氨酸激酶抑制劑。
   Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市進一步證明了以特定靶點尤其是以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的研發是21世紀最有可能獲得突破性進展的抗腫瘤藥物領域，具有十分廣闊的前景。本文將就酪氨酸激酶在腫瘤發生發展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制劑及抗體研發的最新進展做一終述。
第二節        受體型酪氨酸激酶與腫瘤
目前至少已有近六十種分屬20個家族的受體酪氨酸激酶被子識別。所有受體酷氨酸激酶都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓樸結構：糖基化的胞外配體結合區，疏水的單次跨膜區，以及胞內的酪氨酸激酶催化結構域及調控序列。不同受體酪氨酸激酶結合，將導致受體發生三聚化，并進一步使受體胞內區特異的受體酪氨酸殘基發生自身磷酸化或交叉磷酸化，從而激活下游的信號轉導通路。許多腫瘤的發生、發展都與酪氨酸激酶的異常表達有著極其密切的聯系，下面將對幾類與腫瘤的發生發展最為密切的受體酪氨酸激酶的研究迸展做一簡介。
一、 表皮生長因子受體（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族
EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4個成員，其家族受體酪氨酸激酶（RTK）以單體形式存在，在結構上由胞外區、跨膜區、胞內區3個部分組成，胞外區具有2個半氨酸豐富區，胞內區有典型的ATP結合位點和酪氨酸激酶區，其酪氨酸激酶活性在調節細胞增殖及分化中起著至關重要的作用。
人的egfr基因定位于第7號染色體的短臂（7p12.3-p12.1），它編碼的產物EGFR由1210個氨基酸組成，蛋白分子量約為170kDa，其中，712-979位屬于酪氨酸激酶區。EGFR的專一配體有EGF、TGF、amphiregulin,與其他EGFR家庭成員 共有的配體有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在許多上皮業源的腫瘤細胞中表達，如非小細胞性肺癌，乳腺癌、頭頸癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、膠質細胞瘤等。另外，在一些腫瘤如惡性膠質瘤、非小細胞性肺癌、乳腺癌、兒童膠質瘤、成神經管細胞瘤及卵巢癌等中還可檢測到EGFR缺失。最為常見的EGFR缺失突變型是EGFRⅧ，EGFRⅧ失去了配體結合區，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信號通路的激活，而不依賴于與其配全結合。
EGFR在許多腫瘤中的過表達和/或突變，借助信號轉導至細胞生長失控和惡性化。另外，EGFR的異常表達還與新生血管生成，腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤的化療抗性及預后密切相關。EGFR高表達的腫瘤患者，腫瘤惡性程度高，易發生轉移，復發間期短，復發率高，患者的存活期短。
ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二號成員，ErbB2通過與EGFR家族中其它三位成員構成異源二聚體，而發揮生物學作用，尚未發現能與其直接結合的配體。編碼ErbB2的基因neu最早從大鼠神經母細胞瘤中分離得到，人類體細胞內neu基因的同源基因，又稱為HER-2或erbB2，位于人第17號染色體的長臂（17q21.1），它編碼的產物ErbB2由1255個氨基酸組成，蛋白分子量約為185Kda，其中，720-987位屬于酪氨酸激酶區。
ErbB2通常只在胎兒時期表達，成年以后只在極少數組織內低水平表達。然而在多種人類腫瘤中卻過度表達，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺靜癌（30-35%）、原發性腎細胞癌（30-40%）等。過度表達的原因主要是ErbB2基因擴增（95%）或轉錄增多（5%）。
1987年，Slamon等人首行先報道了ErbB2擴增和乳腺癌臨床預后不良之間的顯著關系，其顯著性高于雌激素、孕激素等指標，并在以后的研究中得到大量證實。隨后，ErbB2表達水平和乳腺癌治療效果間的關系得到廣泛研究，人們發現ErbB2高表達乳腺癌患者對他莫昔芬（tamoxifen）治療、單獨的激素療法、以及環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶聯合化療產生耐受。研究還表明，ErbB2在細胞的惡性轉化中發揮重要作用，并能促進惡性腫瘤轉移。ErbB2受體過度表達往往提示乳腺癌惡性程度高，轉移潛力強，進展迅速，化療緩解期短，易產生化療和激素治療抗性，生存率和生存期短，復發率高。
和ErbB4對腫瘤的作用目前尚不清楚，但在腫瘤形成模型的臨床前研究發現，ErbB3、Erb3與EGFR、ErbB2共表達后會使腫瘤惡性程度明顯增加。
二、 血管內皮細胞生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成員包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,這一家族的受體在細胞外存在著7個免疫球蛋白樣的結構域，在胞內酪氨酸激酶區則含有一段親水手插入序列。
VEGFR1位于人第13號染色體的長臂（13q12），由1338個氨基酸組成，827-1158位屬于酪氨酸激酶區。VEGFR2位于第13號染色體的長臂（4q12），由1356個氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區。VEGFR3位于第5號染色體的長臂（5q35.5），由1298個氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區。
Flt-1的配體有VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1的配體有VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4的配體有VEGF-C，VEGF-D。這些配體都屬于血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF） 超家族，其中VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165是VEGF-A（即通常所指的VEGF）經不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165又是主要作用形式，與VEGF的生物學活性密切相關。
在實體瘤的惡性生長和轉移中，腫瘤的新生血管生成起著非常重要的作用，它為腫瘤的生長提供了所必需的營養和氧氣。VEGF作為已知最強的血管滲透劑和內皮細胞特異的有絲分裂源，在內皮細胞的增殖、遷移和血管構建中起著重要的作用。它的表達水平和腫瘤組織的血管化程度及惡性程度呈現明顯的正相關。VEGF主要是通過作用于血管內皮細胞上高親和力的受體Flk-1和KDR/Flk-1而發揮其生物學作用的，兩者具有不同信號轉導途徑。其中KDR/Flk-1在介導VEGF的生物效應中最為重要，與細胞趨化性、細胞的分裂、肌動蛋白重組密切相關。Flk-1雖然與VEGF結合的親和力更強，而且磷酸化作用也相似，但對細胞的促分裂作用卻小得多。基因剔除小鼠的研究發現，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，內皮細胞無法生成，從而使血管島，血管的開成無法進行；而在Flk-1缺失的小鼠中，內皮細胞可以生成，但是內皮細胞排列形成血管管腔的過程受到了抑制。
Flk-4高度表達于胚胎血管發生時的血管母細胞、靜脈和淋巴管，但是在發育到胎兒以后，Flk-4僅在淋巴內皮細胞表達。在多種腫瘤的病程中，Flk-4介導了VEGF-C，VEGF-D的生物學效應，誘導腫瘤淋巴管形成，促進腫瘤淋巴侵入和淋巴結轉移。此外，Flk-4缺失的小鼠中，務砭和新生血管可以生成，但是由于血管管腔的缺乏，使得一些較大的血管無法規則地排列，這一結果提示，Flk-4在新生血管生成中發揮了重要的作用。
三、 血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族PDGFR家族的成員除了PDGFRα和PDGFRβ這外，還包括集落刺激因子1受體（Colony stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干細胞生長因子受體（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。這一家族的受體在細胞外存在著5個免疫球蛋白樣的結構域，在胞內酪氨酸激酶區則含有一段親水插入序列。
PDGFRα位于人第4號染色體的長臂（4q12）,由1089個氨基酸組成，593-954位屬于
酪氨酸激酶區。PDGFRβ位于人第5號染色體的長臂（5q3-q32），由1106個氨基酸組成，600-962位屬于酪氨酸激酶區。
PDGFRα、PDGFRβ的配體為血小板衍生生長因子PDGF，功能性的PDGF是由A鏈和B鏈通過二硫鍵連接成的二聚體，包括：PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB。PDGFRAA只能與受體二聚體PDGFRαα結合；PDGF-AB可以與PDGFRαα和PDGFRαβ結合；而PDGFR-BB與PDGFRαα、PDGFRαβ、PDGFRββ三種PDGFRα二聚體類型都能結合。
PDGFR主要存在于成纖維細胞、平滑肌細胞中，但也同時在腎、睪丸、腦中表達。PDGFR與腫瘤發生有密切的關系，在大多數膠質母細胞瘤中，存在著PDGF及其受體形成的自分泌環路，這一環路與腫瘤的發生，發展有著極其密切的關系。另外，相似的環路也在黑色素瘤、腦膜瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR的酪氨酸激酶區和Tel基因發生T（5：12）染色體易位，形成融合蛋白Tel-PDGFR，在慢性粒單核細胞白血病患者的細胞中大量表達。
KIT/SCFR位于人第4號染色體的長臂（4q12），由976個氨基酸組成，589-937位屬于蛋白激酶區。干細胞生長因子（Stem cell factor, SCF）是KIT/SCFR的配體。KIT/SCFR與機體的造血功能，肥大細胞的發育，黑素生成，配子形成以及Cajal間質細胞的發育密切相關。
研究發現，KIT/SCFR存在著30多種功能獲得性（gain-of-function, GOF）突變形式，它們是許多腫瘤發生、發展的直接誘因。在大多數胃腸道基質瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit基因在近膜區（外顯子11）發生了GOF點突變，使得KIT/SCFR結構性地激活；促進了腫瘤的生長；c-kit基因在激酶區（外顯17）的GOF 點突變與肥大細胞白血病，無性細胞瘤的發生密切相關；c-kit基因的GOF點突變及及部分基因缺失還與急性髓樣白血病（acute myeloid leukemia）的發生發展密切相關。此外，在70%的小細胞肺癌患者中存在著SCF及KIT/SCFR自分泌環路，這一環路的存在有利于腫瘤不依賴于生長因子的生長。
FLK2/FLT3位于人第13號染色體的長臂（13q12）,由993個氨基酸組成，610-943位屬于蛋白激酶區。FL是FLK2/FLT3的配體。FLK2/FLT3主要表達于未成熟的造血細胞、胎盤及腦中，與其他造血生長因子協同作用，共同維持干細胞、祖細胞以及抗原遞呈細胞DC、自然殺傷細胞的生長。研究發現，約1/3的急性粒細胞白血?。╝cute myeloblastic leukaemias）患者聯重復序列發生突變，使近膜區的長度出現多態性，引起FLK2/FLT3酪氨酸激酶不依賴配體持續活化，它可能性與其它染色體易位協同作用。共同促進白血病的發生。
四、 成纖維細胞生長因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）
FGFR家族成員包括FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。這一家族的受體在細胞外存在著3個免疫球蛋白樣的結構域和一段酸性殘基序列，在胞內酷氨酸激酶區則含有一段親水插入序列。
FGFR的配體為成纖維細胞生長因子。FGF只有在輔助分子肝素硫酸糖蛋白（heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的協同作用下，才能與FGFR作用。FGF與FGFR以2：2：2的比例形成二聚體，每個FGF與其中一個受全的D2、D3區相互作用的同時，還與另一受體的D2區結合，以促進配受體復合物的穩定。
FGFs主要由中胚層來源的細胞產生，有強烈促增殖和分化作用，對內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等均有很強的促有絲分裂作用。體內外實驗均表明它具有促血管生成的作用。FGF在血管生成的作用包括：（1）促過血管內皮細胞的增殖和遷移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放；（3）促進內皮細胞形成管狀結構。另外，FGF還與腫瘤細胞的遷移有關。FGFRs在內皮細胞和多種腫瘤細胞中均有表達，近來的顯性失活突變體實驗表明FGFR-1在小鼠胚胎發育過程中，對于維管結無能的形成和維持具有極其重要的作用。
五、 胰島素受體（Insulin receptor, InsR）家族InsR受體家族的成員包括胰島素受體的相關性受體Insulin receptor-related receptor, IRR）三個成員。這亞家族的受體由2個（半分子通過二硫鍵形成三個異源二聚體），亞基包含1個半胱氨酸豐富區，且提供了生長因子結合產位，而亞基則提供了跨膜區和胞內的酪氨酸激酶區。
IGF1R位于人第15號染色體的長臂（15q25-q26），包括一個130kDa的α亞基和一個95kDa的β亞基。由1367個氨基酸組成，979-1254位屬于蛋白激酶區。IGF1R能與IGF-I（Insulin-like growth factor-I）和IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的親和力（Kd分別為1nM和3nM）結合，IGF1R也可以和胰島素結合，不過親和力低了100倍。
IGF-I、IGF-Ⅱ對乳腺癌、頸癌、結腸癌和肺癌等多種腫瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R在乳腺癌頸 癌中過表達，且對乳腺癌的病理過程有很大的影響。另外，IGF1R與眼色素底的黑色素瘤的轉移密切相關，是這類腫瘤轉移的預示因子。
六、 肝細胞生長因子受體（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族HGFR家族的受體包括Met/ HGFR和RON/MSPR。這一家族的受體以一種異二聚體的形式存在，包括α、β二個亞基，二亞基以二硫鍵相連，α亞基位于胞外，β亞基伸入膜內，且含有一個酪氨酸激酶區。
Met位于人第7號染色體的長臂（7q31），包括一個50kDa的α亞基和一個145kDa的β
亞基。由1408個氨基酸組成，1096*1355位屬于酪氨酸激酶區。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是Met的配體。
Met與HGF/SF在乳腺癌、結腸癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤中共表達，Met的過表達、HGF/SF的上調與這些腫瘤的轉移和復發密切相關，已有的研究表明，Met極有可能成為診斷腫瘤轉移和評價預后反應的重要指標。進一步分子機理研究表明，HGF/SF能夠誘導β-連環蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化腫瘤細胞間的粘附，從而促進細胞運動。HGF/SF還可以誘導尿激酶及其受體的表達，從而激活蛋白磷信號途徑，引起胞外基質的降解。蛋白酶降解胞外基質，破壞細胞粘附，提高細胞運動性是腫瘤細胞侵襲的關鍵。
另外，Met的GOF點突變與腎癌的發生發展密切相關。
七、 Tie家族
Tie家族包括兩個成員：Tie1和Tie2（Tek）。Tie家族成員都有2個胞外的Ig-like結構域和一個胞內的酪氨酸酶活性區域。Tie2位于人第9叼染色體的短臂（9p21）,由1124個氨基酸組成，814-1096位屬于蛋白激酶區；Tie1位于人第1號染體的短臂（1p34-- p 33），由1138個氨基酸組成，839-1118位屬于蛋白激酶區。
Tie2受體的專一配體主要為Angiopietin (Ang)家族成員，包括Ang1、Ang 2、Ang3、 Ang4。 Ang1和 Ang2都可以與Tie2結合，但只有Ang1可以磷酸化激活Tie2，Ang 2則是Tie2受體的拮抗劑，有關Ang3、Ang4的研究剛剛開始，Ang4的作用可能與Ang1相似。Tie1的配體目前尚不清楚。
Tie家族主要在內皮細胞中表達，胎兒時期所有的內皮細胞中均可能檢測到Tie1和Tie2的表達，而在成人組織的內皮細胞中，主要只檢測到Tie2的表達，而Tie1僅發現在部分血管內皮細胞中有表達，另外，在毛細血管母細胞瘤，血管內皮細胞瘤，胃腺癌細胞中發現Tie過表達。
與VEGFR家族成員類似，Tie家族成員 對腫瘤新血管生血管生成有重要促進作用。基因剔除小鼠的研究發現，在Tie2缺失的小鼠中，內皮細胞數量正常，集成管腔，但由于缺乏外周內皮細胞，血管幼稚，呈散在排列，無法形成網絡樣分支。同時內皮細胞呈圓形，與周圍基質連接疏松，說明Tie-2參與構建血管非內皮細胞的部分，使得血管結構得以定整；而Tie1缺失的小鼠，可延至出生后死亡，鏡下發現血管出血、水腫，提示Tie-1參與調控微血管液體交換及血流動力學過程。
第三節  非受體型酪氨酸激酶與腫瘤
非受體酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（圖3）。它們在信號轉導通咱起著重要作用，近來發現32個胞漿內的蛋白酪氨酸激酶近一半與人類癌癥密切相關，以下介紹幾類惡性腫瘤的發生發展密切相關的非受體型酪氨酸激酶。
一、 SRC家族
SRC家族已經鑒定的成員 有Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的許多成員有組織分布特異性，并在特定的造血細胞中表達，只有Fyn、Sre、Yes普遍表達。SRC家族蛋白的過表達與相當多腫瘤疾病有關，認為其與生長因子有協同作用，具有癌基因活性。Sre家族激酶的結構在很大程度上具有相似性，有相同的結構域和調節機制。他們含有一個或者多個氨基端的?；稽c（膜定位所需的），一個獨特的結構域（鑒定保個成員）、SH3結構域、SH2結構域、催化結構域和羧基未端Tyr529（抑制位）。
SRC家族在生長因子誘導的胞內反應中起著重要作用，包括增殖、存活、粘連和遷移。許多直接的證據證明c-Src與人類癌癥密切相關，如乳腺癌、肝癌和結腸癌等。在惡性腫瘤細胞中c-Src大量聚集在核周，而在正常的細胞內c-Src相對均勻的散布于細胞質內。已發現c-Src在結腸癌中活性極高，尤其是在腫瘤轉移到肝臟中后。與正常乳腺組織相比，c-Src在人乳腺癌中的活性提高了4-30倍，同時c-Src蛋白表達量也相應增加。
二、 ABL家族
ABL家族包括兩個成員：Abl和Arg。Abl基因位于9號染色體長臂（9q34.1）,編碼145-KD的Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的復合物，含有SH3、SH2、PTK、DNA結合域、肌動蛋白結合結構域等，有抑制細胞生長的作用。已知有兩類c-Abl，由兩個不同的啟動子P1和P2分別是控制，對外元進行不同的剪接，形成兩個不同的Abl蛋白，分別為c-Ab I a和1b。c-Ab1主要位于細胞核，靠其C端的核定位信號（NLS）定位，當蛋白過表達時也可以在細胞質中發現。細胞分裂時，cdkl或蛋白激酶C（PKC）磷酸化其C端的DNA結合區域，阻止其與DNA的結合。c-Ab1隨著細胞周期進行磷酸化和去磷酸化，但其特異性磷酸化的靶蛋白現在還沒有得到。除了單倍體生殖細胞外，c-Ab1在造血組織和其他組織中有廣泛表達。過表達c-Ab1會誘導p21的表達，下調cdk2，引志細胞周期停滯。細胞生長的抑制需要酪氨酸激酶活性區域、核定位域和完整的SH2結構域的協同作用。
費城染色體（Philadelphia chromosome，PH）是迄今發現的首例染色體異常與特殊類型的白血病緊密相關。Ber-Abl融合蛋白在慢性髓樣白血病（CML）患者體內普遍表達，該融合蛋白是由于CML患者體內存在費城染色體，其9號染色體和22號染色體發生易位，9號染色體長臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因斷裂，并與22號染色體長臂未端（22q11）的c-Bcr基因的3端發生融合形成。CML患者的Bcr-Abl融合蛋白的分子量大約為210kDa[43]。P210Bcr-Abl融合蛋白對CML的惡性轉化具有關鍵作用。與Abl蛋白酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl的激酶活性大大增強，主要是自磷酸化水平顯著提高。P210Bcr-Abl自磷酸化后，為Grb-2、SHC、CRKL等一系列銜接蛋白分子提供結合位點，從而起始激活RAS/MAPK信號途徑或Jak/Stat信號途徑，[44]，上調核內基因c-myc、bcl-2、c-fos等的表達。而且，在P210Bcr-Abl中，Abl蛋白的actin結合功能也有提高。這些信號途徑的異常使骨髓前體細胞發生癌變，增殖異常，分化和凋亡受到抑制，并且降低了這些細胞與骨髓基質的粘附作用，使其被釋放到血液循環而進入CML的慢性潛伏階段。
三、 JAK（Jamus Kinase）家族
JAK在細胞因子信號轉導的初始步驟中起著至關緊要的作用。JAK家族包括四個成員：TYK2、JAD1、JAK2、JAK3，它們分處于三個染色體簇中，分子量介于110-140kDa。編碼JAK1的基因位于人1號染色體短臂（1p31.1）。JAK2在9號染色體（9p24），JAK3和TYK2位于19號染色體短臂（分別是19p13.1和19p13.2）。TYK2、JAK1T JAK2表達普遍，而JAK3的表達主要局限于造血細胞。JAKs的氨基酸序列排列提示了它們擁有7個高度保守的結構域（JH1-JH7）；它們各自的催化域和共同的功能在很大的程度上還不很清楚。JAK家族成員有兩個獨特的性質：第一，羧基端有一前一后兩個激酶和激酶 樣的組件（JH1、JH2）。第二，JAK氨基端區域（JH7-JH3）與其他10個非受體酸呀氨酸、激酶家族成員之間沒有顯示同源性。JAK與少數幾種人類白血病密切相關，另外，在幾種惡性腫瘤發現它的下游底物Stat3和Stat5都處于磷酸化的活化狀態。
四、 FAK家族
此家族成員，除了FAK外，還有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK基因位于8號染色體的長臂（8q24-qter）,PYK2位于8號染色體的短臂（8p22-p11.2）.粘著斑激酶（FAK）是一類特殊的胞質內蛋白酪氨酸激酶家族，它沒有SH2和SH3結構域，其粘著斑導向序列位于蛋白C端。FAK有六個酷氨酸化位點，通過它可以與Src激酶的SH2結構域反應。在崔化結構域中的兩位酪氨酸576和577位是磷酸化作用的調節們位點，增強催化活性。位于FAK羧基端上925位酷氨酸化產生一Grb2的SH2結構域結合的位點，從而激活Ras/MAPK途徑。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有SH3結構域的結歙閏點和介導著p130cas和GRAF的結合。FAK的粘著斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介導FAK定位于粘著斑。這個區域還包含了兩個粘著斑結合蛋白位點：paxilin和talin。FAK參與粘附糖蛋白細胞反應，其信號通過整聯蛋白受體傳導；還參與促分裂神經肽的細胞反應，其信號通過G蛋白偶聯受體傳導途徑中關健的第一步。FAK被認為可以調節細胞的形態和遷移，幫助細胞生長貼壁，將基因轉錄改變的信號傳入細胞核。FAK在不同的組織中有表達，在惡性轉移腫瘤中的表達特別高。FAK在不同腫瘤組織中的表達是不同的，在前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、口腔癌和甲狀腺癌的發生過程中，FAK的表達均有提高。尤其是在乳腺癌和結腸癌組織中，FAK表達極高。鈴蟾肽、肝細胞生長因子（HGF）、促乳素等可以刺激腫瘤細胞中FAK的表達。FAK不具有經典的癌蛋白功能，但它在整合素信號轉導和整合素所參與腫瘤發展過程及轉移進程中都起著重要作用，這意味著FAK可能成為針對惡性細胞多元發展過程中的一個靶點。
第四節靶向蛋白酪氨酸激酶的抗腫瘤治療蛋白酪氨酸激酶抑制劑已成為世界抗腫瘤研究的熱點領域，國際上各大研究機構，制藥集團都非常重視以酪氨酸激酶為靶點的藥物研發，包括發展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，蛋白酪氨酸激酶的特異性單克隆抗體以及反義寡核苷酸等。目前已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進入I-Ⅲ期臨床試驗階段，個別的已經上市。下面將針對HerceptinTM和GleevecTM研究中取得的經驗和教訓以及其他處于臨應研究階段的靶向于EGFR家族和VEGFR家族的小分子抑制劑及抗體研發的最新進展做了一簡單介紹。（表8-1）
表8-1：上市及處于臨術研究階段的酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體
藥物品稱         分子靶點         研發階段         研發機構
GleevecTM(STI571)         Bcr-Abl/PDGFR/c/Kit         上市（p.o.）         Novartis
HerceptinTM         HERS/neu         上市（i.v.）         Genentech
Iressa(ZDTM1839)         EGFR         上市（p.o.）         AstraZeneca
Cetuximab (IMC-C225)         EGFR         Phase Ⅲ（i.v.）         Imclone
Tarceva TM (OSI-774)         EGFR         Phase Ⅲ（p.o.）         Roche/OSI
Semaxanib TM (SU5416)         KDR/c-Kit         Phase Ⅲ（i.v.）         Sugen
SU6668         PDGFR/KDR/FGFR         Phase Ⅱ（p.o.）         Sugen
PKI166         EGFR         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Phase Ⅱ
GI1033         Pan-ErbB         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Pfizer/Wamer-Lambert
GW572016         EGFR/HER2         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Glaxo Wellcome
PTK787/ZK224584         KDR/[DGFR/c-Kit         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Novartis/Schering AG
CDP860         PDGFR         Phase I/Ⅱ（i.v.）         Celltech
EKB-569         EGFR/HER2         Phase I（p.o.）         Wyeth-Ayerst
BIBX-1382         EGFR         Phase I（p.o.）         Boehringer Ingelheim
AZD6474         KDR/EGFR         Phase I（p.o.）         AstraZeneca
AZD2171         VEGFR         Phase I         AstraZeneca
SU1248         PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3         Phase I（p.o.）         Sugen
IMC-IC11         KDR         Phase I（i.v.）         Imclone

第五部分    抗惡性腫瘤藥
腫瘤分良性和惡性兩類。
良性腫瘤稱為瘤。為膨脹性生長、生長緩慢、與周圍組織分界清楚、不侵入鄰近組織、常有膜包繞、分化比較成熟、不發生轉移、對機體危害不大、易手術且不復發，如纖維瘤、脂肪瘤、血管瘤等。
惡性腫瘤為浸潤性生長(是一種破壞性生長)、腫瘤長入周圍組織與之緊密固定、不能轉動、沒有包膜、生長迅速、組織分化不成熟、易隨血液及淋巴液轉移、對機體危害大、手術切除易復發。它又分為兩類：一類是由上皮細胞組織發生的惡性腫瘤，統稱為“癌”，如鱗狀上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；另一類是由中胚層組織發生的惡性腫瘤，統稱為“肉瘤”，如纖維肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等。來自胚胎細胞、神經細胞或未成熟組織的惡性腫瘤則稱為“母細胞瘤”；由淋巴細胞發生的稱為何杰金病(亦稱淋巴網狀細胞瘤)；由造白細胞組織引起的稱為“白血病”(亦稱“血癌”)。   
    腫瘤細胞根據其增殖規律，可劃分為增殖細胞群、休止期細胞群、無增殖力細胞群。
    增殖期細胞群與瘤體增大有關，對藥物及射線最敏感，該種細胞一個生命周期經歷程四個階段：DNA合成前期(G1期)，為子細胞成長期，RNA、蛋白質、酶的合成最旺盛；DNA合成期(S期)，合成和復制新的DNA；DNA合成后期(G2期)，DNA合成停止，把DNA平分，為有絲分裂作準備；有絲分裂期(M期)，RNA合成停止，蛋白質合成減少，由一個細胞分裂為二個子細胞，可繼續進入G1期進行增殖，或進入休止期(G0期)暫時不增殖，或進入無增殖力的細胞群。
    休止期細胞群(G0期)細胞有生活力，但暫時不增殖，處于休止狀態，對藥物和射線不敏感，是腫瘤復發的根源。徹底消滅G0期細胞是腫瘤根治的關鍵。
    無增殖力細胞群是由于藥物或其它原因，細胞已趨于死亡，無化療意義。
  抗惡性腫瘤藥可分為兩大類：
1、細胞周期非特異性藥：對增殖期任何時相甚至休止期細胞均有殺滅作用，作用快，殺傷力強，對細胞周期長、增殖慢、瘤體大的實體瘤有效，但對正常細胞毒性較大。
2、細胞周期特異性藥：主要殺滅增殖周期某一是相的細胞，作用慢，細胞周期短、增殖快的腫瘤有效。使用時相不符的無效。對正常細胞毒性較小。
  常用的抗惡性腫瘤藥有：
一、烴化劑：
烴化劑亦稱烷化劑。具有化學性很活潑的基團，如?-氯乙胺基、乙撐亞胺基、磺酸酯基等，利用烴基與細胞中一些重要成分起烴化(烷化)作用，特別是與DNA分子的功能基團如-OH、-SH、-NH2、-COOH、PO43-或鳥嘌呤7位氮等相結合，使DNA烴化，故亦稱DNA反應劑，可使DNA破壞變性，從而阻滯細胞分裂增殖過程，導致腫瘤細胞死亡。
(一)氮芥類：
1、氮芥(恩比興)Nitrogen Mustard,Embichine,HN2：此類藥均為雙氯乙胺基化合物。進入機體后，氯乙胺基放出氯離子，本身分子成環，迅速變成具有高度活性的乙撐亞胺離子而起烴化作用，使DNA破壞變性，產生抗癌作用。其在體內迅速起效，作用時間短。對增殖期、休止期細胞均有殺滅作用。用于惡性淋巴瘤類，尤其是縱隔壓迫癥狀明顯者；對何杰金病有顯著療效；晚期肺癌尤其是小細胞型或上腔靜脈壓迫明顯者較常用。“半身化療(壓迫主動脈阻斷下半身循環，靜脈給藥可提高上半身藥濃，保護下半身骨髓)”用于鼻咽癌及其它頭頸部癌。亦用于慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及絨癌等。本品毒性較大，對骨髓抑制強烈。胃腸道反應很劇，較難耐受。
2、環磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTX：在體外無抗癌作用，要在肝微粒體內活化為4-羥基環磷酰胺，在細胞中進一步分解為活性更強的磷酰胺氮芥，與DNA發生交叉聯結，使DNA羥化破壞變性，抑制腫瘤細胞生繁殖，導致腫瘤細胞死亡。屬于細胞周期非特異性藥，但主要作用于G2期。本品在腫瘤細胞中濃度較高，在正常組織中，4-羥基環磷酰胺經酶轉化為無毒產物，故對腫瘤細胞選擇性較高。此外，還是一種免疫抑制劑，在接觸抗原前后均有作用，可抑制細胞免疫和體液免疫，尤其對B細胞(體液免疫)作用較明顯。本品對惡性淋巴瘤療效顯著；對慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宮頸癌等也有一定療效。與糖皮質激素可合用于腎病綜合征、全身紅斑性狼瘡、風濕性關節炎等均有良效。不良反應有骨髓抑制作用，主要是減少白細胞，還有胃腸道反應等。
3、其它：苯丁酸氮芥(瘤可寧)Chlorambucil,Leukeran,CLB、N-甲酰溶肉瘤素(氮甲)N-Formylsarcolysin,N-F、抗瘤氨酸(異位溶肉瘤素,合-14)?-Sarcolysin、甲氧芳芥(甲氧基溶肉瘤素)Methoxysarcolysin,3P、消瘤芥Nitrocophane,AT-1258、抗瘤新芥(鄰脂苯芥)Ocaphanum,AT-581、左旋苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭)Melphalan,Alkeran、多潘(甲基尿嘧啶氮芥)Dopan、嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥,合-520)Uraphetine、甘露醇氮芥Mannomustine,BCM等。
(二)乙撐亞胺類：
1、塞替哌(三胺硫磷)Thiotepum,Thio-TEPA,Thiophosphoramide：分子中含3個乙撐亞胺基，性質非?；顫姡疫x擇性較高，能與DNA形成交叉聯結，使DNA烴化破壞變性，阻止癌細胞分裂。屬非特異性藥，對增殖期細胞均有殺滅作用，但對G0期細胞無效。本品對乳腺癌療效較好；早期乳腺癌手術時或手術后應用可減少復發。因局部刺激性小，適用于局部用藥。不良反應主要是骨髓抑制，可引起白細胞和血小板減少。
2、亞胺醌(癌抑散)Ethyleniminoquinoum,A-139：作用同塞替哌，對何杰金病、網狀細胞肉瘤療效較好；對慢性淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、直腸癌等也有效。骨髓抑制明顯，亦有胃腸道反應，局部刺激性大，易引起栓塞性靜脈炎，藥液外漏可致局部壞死。
(三)磺酸酯類：
白消安(馬利蘭，白血福恩)Busulfan,Myleran：分子中含2個活性很強的磺酸酯基，在體內解離而起烴化作用，屬于細胞周期非特異性藥物，對增殖期細胞均有殺滅作用，但主要作用于G1期及M期。小劑量對粒細胞生成有明顯的選擇性抑制，但不影響淋巴細胞。較大劑量還可抑制血小板和紅細胞。目前為治療慢性粒細胞白血病的主要藥物，療效顯著，對真性紅細胞增多癥及原發性血小板增多癥有效。但對其它腫瘤療效不明顯。不良反應主要是骨髓抑制及血細胞減少，胃腸道反應較少。
(四)亞硝脲類：
1、環己亞硝(,)Cyclohexyl-choroethyl-nitrosourea,CCNU,Lomustine：具有烴化作用。對增殖細胞各期均有作用。但對休止期細胞無效。為細胞周期非特異性藥。能透過BBB，腦脊液中濃度為血漿的55-300%。主要用于何杰金病、腦瘤及惡性腫瘤的腦脊液轉移。不良反應也是骨髓抑制，所致血細胞減少較遲發生。
2、卡氮芥(雙氯乙亞硝脲)Carmustine,BCNU：具有烴化作用?？沽鲎V廣，作用快，脂溶性高，易透入腦脊液。特別適用于腦瘤及惡性腫瘤的腦及脊髓轉移，也用于腦膜浸潤性白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、睪丸腫瘤、多發性骨髓瘤、何杰金病、急性白血病等。不良反應為骨髓抑制，及其白細胞及血小板下降等。
3、其它：嘧啶亞硝脲Nimustine,Nidran,ACNU、甲環亞硝脲Semustine,Me-CCNU等。
(五)其它類烴化劑：
1、甲基芐肼(甲芐肼，丙卡巴肼)Procarbazine,Natulan,PCZ：具有烴化作用，在體內釋放出甲基正離子與DNA結合，合其解聚。屬于細胞周期非特異性藥，對增殖細胞各時相及休止期細胞均有殺滅作用，主要作用于G1-S邊界期。易透過BBB。主要用于何杰金病。對淋巴肉瘤、腦瘤、肺癌、多發性骨髓瘤、卵巢癌、支氣管癌等有一定療效。有骨髓抑制，可致白細胞、血小板減少，有出血傾向，亦可致貧血，常見胃腸道反應。本品屬單胺氧化酶抑制劑，忌與擬交感藥、三環類抗憂郁藥及含酪胺豐富的食物同用。
2、二溴甘露醇Dibromomannitol,DBM：為一種糖類烴化劑，可抑制DNA、RNA及蛋白質合成。主要用于慢性粒細胞白血病及真性紅細胞增多癥。有骨髓抑制，胃腸道反應較輕，有出血傾向者忌用。
3、甲氮咪胺(氮烯咪胺)Dacarbazine,DTIC,DIC：機理可能是在體內釋放出甲基正離子起烴化作用。主要用于治療黑色素瘤，與長春新堿和卡氮芥合用可提高療效。有骨髓抑制，常有胃腸道反應。
二、抗代謝藥：
     本類藥化學結構與單核苷酸(DNA、RNA)中的必需代謝物質(葉酸、嘌呤、嘧啶)相似，即屬于假葉酸、假嘌呤、假嘧啶，可與體內相應的代謝物產生特異性對抗作用，以假亂真，抑制DNA的合成，阻礙腫瘤細胞的分裂增殖。主要是抑制DNA的合成，因而對S期最敏感，屬細胞周期特異性藥。對休止期細胞無效。腫瘤細胞(多處于增殖期)生長較正常細胞(多處于休止期)迅速，需代謝物多，故對正常細胞毒性小。
（一）抗葉酸類：
1、甲氨喋呤(氨甲葉酸)Methotraexate,MTX：結構與葉酸相似，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸合成，從而抑制DNA的合成，抑制腫瘤細胞增殖。主要作用于DNA合成期(S期)，更新迅速(即生長比率高)的細胞對甲氨喋呤作用最敏感。低劑量可使急性粒細胞白血病的白細胞S期停止約20小時，而不影響各期細胞；較大劑量則可使之停止于S期48小時以上，并延緩從G1、G2、M期進入S期。用于急性白血病特別是兒童療效較好，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎的療效較佳，也用于宮頸癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、結腸癌、原發性肝癌或轉移性肝癌、頑固性牛皮癌等。也有骨髓抑制、胃腸道反應等。
2、氨喋呤(白血寧)Aminopterine：作用、用途、不良反應同甲氨喋呤，但對中樞神經系統毒性較大。主要用于急性白血病。
（二）抗嘌呤類：
1、6-巰基嘌呤(巰嘌呤，樂疾寧)6-Mercaptopurine,6-MP：結構與嘌呤相似，在體內干擾嘌呤代謝，抑制DNA合成。對增殖細胞S期作用較明顯，屬細胞周期特異性藥，但對其它各期也有殺傷作用，對G1期有延緩作用。并能阻止T細胞和B細胞轉化為淋巴母細胞和漿細胞，有免疫抑制作用。主要用于各種急性白血病(單核細胞性、淋巴細胞性、粒細胞性白血病)，因起效慢，主要用作維持治療。對慢性粒細胞白血病也有效，大劑量對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎均有顯著療效，亦用于惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤等。主要不良反應也是骨髓抑制、胃腸道反應等。
2、磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)Sulfomercaprine,AT-1438：為6-MP磺酸鈉鹽，在體內釋放出6-MP而發揮作用。顯效快。其它同6-MP。
3、硫唑嘌呤(依木蘭)Azathioprine,Imuran,AZP：為6-MP衍生物，在體內釋放出6-MP而發揮作用。在體內排泄較慢。目前主要用于免疫抑制，如臟器移植排斥反應和類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、多發性動脈周圍炎、腎小球腎炎、腎病綜合征、溶血性貧血、紫癜等；亦用于白血病。其它同6-MP。
4、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤)6-Thioguanine,6-TG：作用類似6-MP，對各種急性白血病均有較好療效。與阿糖胞苷合用于急性粒細胞白血病常用方案之一。對慢性粒細胞白血病及其急性變也有一定療效。有骨髓抑制、肝腎損害、黃疸等；胃腸道反應少見。
(三)抗嘧啶類：
1、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-Fluorouacil,5-FU：在體內轉變為磷酸脫氧氟尿苷，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變為脫氧胸苷酸，從而抑制DNA合成。此外，其代謝產物還可作為異常核苷酸摻入RNA中，干擾蛋白質合成，發揮抗癌作用。主要是殺滅S期細胞。本品對消化道癌癥(胃癌、食道癌、結腸癌、直腸癌等)和乳腺癌療效較好；對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有較顯著療效；對卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌、皮膚癌等亦有一定療效。本品也為放射治療增敏劑，合用放療對各種晚期腫瘤，尤以消化道腫瘤療效較好。不良反應主要為骨髓抑制和胃腸道反應。
2、呋氟尿嘧啶(喃氟啶)Florafur,Tegafur,FT-207：為氟尿嘧啶衍生物，在體內主要經肝臟轉變為氟尿嘧啶發揮抗癌作用。作用與氟嘧啶相同。本品口服吸收良好，維時較長，可通過血腦屏障。主要用于消化道癌(胃癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、膽道癌、肝癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌等。不良反應同氟尿嘧啶，但較輕。
3、其它：雙呋氟尿嘧啶(雙喃氟啶)FD-1、阿糖胞苷(阿糖胞嘧啶)Cytarabine,Cytosine Arabinoside,Ata-C、環胞苷(環胞啶)Cyclytidine,Cyclo-c,CC等。
三、抗惡性腫瘤抗生素：
1、自力霉素(絲裂霉素C)Mitomycin-C,MT-C：作用與烴化相似。能與癌細胞DNA的雙股螺旋形成交叉聯結，破壞DNA結構和功能，同是時抑制DNA復制，從而抑制腫瘤細胞分裂。屬細胞周期非特異性藥，特點時抗癌譜較廣，作用迅速，但治療指數不高，毒性較大。對慢性細胞白血病和惡性淋巴瘤療效較好，對肺癌、胃癌、乳腺癌、腸癌、食道癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌也有效。本品毒性大，對骨髓抑制較重，恢復亦較慢，胃腸道反應一般較輕。
2、爭光霉素(博來霉素)Bleomycin,BLM：其巰基與癌細胞DNA結合，引起DNA單鏈斷裂，抑制DNA、RNA及蛋白質合成。屬細胞周期非特異性藥，作用于增殖各期細胞，尤其是M期、，并對S-G2邊界及G2期有延緩作用，可通過對G2期的延緩而達到部分同步化。其在皮膚、肺及鱗癌細胞內濃度較高。主要用于治療鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔鱗癌、頭頸部鱗癌、陰莖癌、外陰癌、食道癌、肺鱗癌等。對惡性淋巴瘤、宮頸癌、神經膠質細胞瘤、何杰金病、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤等也有效。還用于尋常疣、牛皮癬等。常有惡心、嘔吐、口腔炎、皮膚反應、藥熱、脫發、色素沉著、指甲變色、手足指趾紅斑、硬結、腫脹、脫皮等。偶見過敏性休克等。
3、更生霉素(放線菌素D)Actinomycine D：與DNA結合，阻斷依賴DNA的mRNA合成，從而阻礙蛋白質合成，抑制癌細胞分裂。小劑量對S期最敏感，對G1期也很敏感。對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎療效顯著。對何杰金病、惡性淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、睪丸腫瘤也有效。有骨髓抑制，胃腸道反應較重，局部刺激性較大。
4、其它：光輝霉素(光神霉素)Mithramycin、正定霉素(柔紅霉素，紅比霉素)Daunorubicin,Daunomycin,DNR、阿霉素(羥基正定霉素)Adriamycine,ADM、色霉素A3(色霉素)Chromomycin A3,Toycin、恩霉素Anthramycin、新制癌素Ziostatin, Neocarizinostatin、抗癌霉素Sarkomycin、素道霉素Soedomycin,M3等。
四、植物類：
1、長春新堿(長春醛堿)Vincristin,VCR,Oncovin：本品抑制有絲分裂，為M期選擇性抑制的細胞周期特異性藥。尚可抑制免疫功能。主要用于急性白血病，特別是兒童療效較好；亦用于淋巴肉瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、宮頸癌、腎母細胞瘤、肺癌等。對骨髓抑制和胃腸道反應較輕，但對神經肌肉毒性較大等。
2、秋水仙堿Colchicine,COLC：可直接抑制腫瘤細胞紡錘體的形成，抑制有絲分裂，是對M期具有選擇性抑制的細胞周期特異性藥。對乳腺癌療效顯著。也外用于皮膚癌。有骨髓抑制、胃腸道反應、外周神經炎等。
3、喜樹堿Camptothecine,CPT：能破壞并抑制DNA合成，屬細胞周期非特異性藥，但對S期較敏感。對胃癌近期療效顯著，但緩解期短。對腸癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、急慢性粒細胞白血病、絨毛膜上皮癌等有效。不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、泌尿道刺激、皮疹、脫發等。
4、羥基喜樹堿Hydroxycamptothecine,OPT：作用、用途及不良反應與喜樹堿相似，唯毒性較小。對胃癌、肝癌及頭頸部腫瘤有較好療效。
5、斑蝥素Cantharidin,CTD：系從斑蝥中提出的一種抗癌物質，可抑制癌細胞核酸和蛋白質合成。用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、結腸癌等。有骨髓抑制、胃腸道反應、泌尿道刺激癥狀、陣發性心動過速、手指及面部麻木等。
6、靛玉紅Indirubin：為中藥青黛抗白血病有效成分。具有療效快、用量小、毒性低、應用安全方便等優點。對慢性粒細胞白血病有肯定療效。有胃腸道反應等，未見骨髓抑制。
五、激素類
1、腎上腺素皮質激素：有潑尼松(強的松)、氫化潑尼松(強的松龍)、氫化可的松或地塞米松等。本類藥對淋巴細胞有直接溶解和抑制DNA合成、抑制有絲分裂作用。屬細胞周期非特異性藥，作用于S、G2期，并對G1-S邊界有延緩作用，用于急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤，特別是兒童療效明顯；也可利用其對垂體的負反饋作用，抑制ACTH分泌，引起腎上腺皮質萎縮，減少雌激素來源，用于卵巢切除術后復發的乳腺癌，可改善癥狀；也可興奮骨髓，與長春新堿等合用，既可提高療效，又可降低毒性，尤其是減輕骨髓抑制毒性；因抑制免疫功能，有助于癌瘤擴展，只限于惡性腫瘤引起的發熱不退、毒血癥狀明顯時，且須合用抗癌藥和抗生素。
2、雌激素：前列腺癌和前列腺肥大與雄激素分泌過多有關。雌激素能直接對抗雄激素，并因其對垂體的負反饋抑制作用，減少促間質細胞激素的分泌，從而減少睪丸間質細胞分泌睪丸酮，故用于前列腺癌和前列腺肥大。與睪丸切除術并用時，治療前列腺癌療效較好。大劑量雌激素對垂體的負反饋抑制作用，減少垂體卵泡刺激素的分泌，因而改變了乳腺癌生長條件阻止基發展。主要用于女性絕經期10年以上或有軟組織轉移的晚期乳腺癌和男性晚期乳腺癌。雌激素毒性小，但長期大劑量應用可引起惡心、厭食、頭暈、乳房脹痛、水腫及加重心力衰竭。常用的有己烯雌酚(乙烯雌酚)Diaethylstilbestrol、溴乙酰己烷雌酚Hexoestroli Dibromoaectas, HL-286等。
3、雄激素及同化激素：乳腺細胞易于吸收血中的雌激素，若吸收了大量具有生物學活性的雌激素時，即可觸發乳腺癌。雄激素可對抗雌激素，治療晚期女性乳腺癌在絕經五年以內的病人，尤其是骨轉移者，由于雄激素的蛋白同化作用和增加鈣沉積，可限制腫瘤的發展，故效果較好。常用的有丙酸睪丸酮(丙酸睪丸素)Testosterone Propionate、甲基睪丸酮(甲睪酮)Methyltesterone、苯丙酸諾龍(多樂寶靈)Nandrolone Phenylpropionate等。
[附]三苯氧胺Tamoxifen, Nolvadex：能與雌激素受體競爭性結合，阻斷雌激素效應。還能抑制催乳素的分泌。適用于晚期播散性乳腺癌患者，是絕經后晚期乳腺癌首選藥。對晚期卵巢癌、宮體癌等實體瘤也有效；還可用于男性晚期前列腺癌、晚期黑色素瘤、晚期腎病、晚期胰腺癌等。   具有此作用的還有萘氧啶Nafoxidine和促排卵藥氯美酚Clomiphene等。
甲狀腺素：甲狀腺癌的生長受垂體促甲狀腺激素(TTH)所支持，手術切除或加上放射治療后，宜長期服用甲狀腺制劑，如甲狀腺干粉、甲狀腺素或三碘甲狀腺原氨酸(T3)等，通過負反饋作用抑制垂體促甲狀腺素的分泌，可防止復發或抑制發展，一般用到輕度甲狀腺功能亢進時止。

六、其它類：
1、順氯氨鉑Cis-Diaminodichlorplatine,PDD：能與DNA形成雙鏈交叉聯結，抑制腫瘤細胞DNA合成作用較強而持久。對睪丸腫瘤療效顯著。對淋巴瘤類、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌等均有效。但對胃腸道癌療效不佳。因緩解期較短，宜與其它藥合用或序貫治療。不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應、聽神經損害、視神經乳頭水腫、球后視神經炎等。
2、干擾素Interferon,INF：對成骨肉瘤、多發性骨髓瘤、青少年咽部乳頭狀瘤、毛細胞性白血病、黑色素瘤、宮頸癌、子宮頸及陰道性病濕疣、乳腺癌等均有較好療效。對何杰金病、胸腔癌等也有效。大劑量可出現骨髓抑制、胃腸道反應、肝損害、發熱、肌痛、寒戰等。作用機理見抗病毒藥一章。
3、其它：左旋門冬酰胺酶L-Asparaginase、羥基脲Hydroxyurea,HU、丙亞胺(抗癌-173)Propylenediamine Tertraacetylimede, Razoxane、丙咪腙Methylglycoxal、血卟啉、“單克隆抗體(抗體“導彈”)”等。

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