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| 原創(chuàng)編譯，轉(zhuǎn)載請注明來源！ 維生素C能夠“說服”骨髓中有缺陷干細胞成熟并正常死亡，而不是增殖并導致血癌。美國紐約大學波爾馬特癌癥中心的研究團隊取得了這項發(fā)現(xiàn)，研究成果于8月17日發(fā)表在《Cell》上（點擊左下角閱讀原文）。 某些已知的基因變化會降低白血病患者體內(nèi)的TET2酶促使干細胞成為成熟血細胞的能力。新研究發(fā)現(xiàn)，維生素C能夠激活小鼠的TET2功能，這些小鼠經(jīng)過基因修改后體內(nèi)缺少這種酶。 Benjamin G. Neel博士是紐約大學醫(yī)學系教授和波爾馬特癌癥中心負責人，他說：“我們對這一成果非常興奮。高劑量的維生素C可以與其他靶向療法相結合，成為因缺乏TET2的白血病干細胞導致的血液疾病的治療前景，” 在10％的急性骨髓性白血病（AML）患者中發(fā)現(xiàn)了減少TET2功能的遺傳密碼的改變（突變），另有30％是稱為骨髓增生異常綜合征的白血病前型，還有近50％是慢性骨髓單核細胞白血病。這些癌癥會引起貧血、感染風險和出血，因為異常的干細胞會在骨髓中增殖，直至干擾血液細胞的生成，隨著人口老齡化，這些病例的數(shù)量一直在增長。 一些針對這些疾病的檢測表明，在美國每年大約有2.5%的癌癥患者（大約是42500人）會出現(xiàn)TET2突變，包括一些淋巴瘤和實體腫瘤患者。 細胞死亡開關 研究結果圍繞TET2和胞嘧啶之間的關系。每個細胞種類都具有相同的基因，但是每個細胞得到不同的指令，只會打開在特定細胞中被需要的基因。 這些表觀遺傳調(diào)節(jié)機制包括DNA甲基化，一種被稱為甲基的小分子附著到胞嘧啶堿基上，從而關閉包含這些堿基的基因作用。 甲基的反復附著和移除會調(diào)整干細胞中的基因表達，干細胞會成熟，分化并增殖成為肌肉、骨骼、神經(jīng)及其他細胞類型。這一過程在身體開始形成時就會發(fā)生，但是骨髓會保持干細胞的存在直到成年，在需要的時候會成為替換細胞。對于白血病來說，傳遞血液干細胞成熟的信號出錯，使血液干細胞無盡地增殖并自我更新，而不是形成對抗感染的正常白細胞。 在研究中提到的TET2（Tet methylcytosine dioxygenase 2）酶能夠甲基的分子結構發(fā)生變化（氧化），甲基需要這種變化才能被從胞嘧啶上移除。這種“去甲基化”作用打開了指示干細胞成熟的基因，并開啟自我毀滅的倒計時，成為正常循環(huán)的一部分。這是一種安全的抗癌機制，而對于血癌患者來說，這一過程被TET2的突變擾亂了。 為了確定在異常干細胞中減少導致TET2功能突變的影響，研究團隊對小鼠進行了基因修改，從而使科學家們可以打開或關閉小鼠的TET2基因。 與自然發(fā)生的TET2突變所造成的影響類似，利用分子生物學技術將小鼠的TET2基因關閉也會導致異常的干細胞行為。而當研究人員利用基因技術將TET2基因的表達修復之后，這些影響就會被逆轉(zhuǎn)了。過去的研究表明，維生素C可以刺激TET2及其“親屬”TET1、TET3的活性。因為通常在TET2突變的干細胞中兩個TET2基因副本中只有一個受到影響，所以研究人員推測，通過靜脈注射高劑量的維生素C打開另一個功能正常的基因，可以逆轉(zhuǎn)TET2缺乏所造成的影響。 事實上，他們發(fā)現(xiàn)維生素C可以像基因技術一樣修復TET2功能。通過促進DNA去甲基化，高劑量的維生素C會使干細胞成熟，并且還抑制了植入小鼠體內(nèi)人類患者的白血病癌癥干細胞的生長。 紐約大學病理學系助理教授Luisa Cimmino博士說：“有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)，維生素C治療對白血病干細胞有類似損傷DNA的作用。因此，我們決定將維生素C和PARP抑制劑共同使用，后者能夠通過阻止DNA修復的方式導致癌細胞死亡，并已經(jīng)被批準用于卵巢癌治療。” 圖片來源：Cell 研究人員發(fā)現(xiàn)，將維生素C和PARP抑制劑結合可以增強對白血病干細胞的作用，使它們從自我更新轉(zhuǎn)向成熟和細胞死亡。研究結果還表明，維生素C也可以驅(qū)使沒有TET2突變的白血病干細胞走向死亡，因為它能提升任何正常的TET2活性。 通信作者Iannis Aifantis博士是紐約大學病理學系負責人，他說：“我們的團隊正在大量的患者中系統(tǒng)地確定導致白血病風險的基因變化。這項研究表明，異常的TET2驅(qū)使的DNA去甲基化可以作為一種潛在的新型治療方法。” |
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