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癌癥是全球關注的焦點：科學家們不惜人力物力加緊癌癥研究，各種類型癌癥患者也翹首以盼癌癥治療突破，說到底，對于這種頑癥，大家最希望看到的就是腫瘤縮減，不再復發。近期來自伊利諾斯州大學的一組研究人員發現一種實驗性藥物能極大的縮減乳腺癌腫瘤，這無疑給癌癥患者帶來了驚喜。 這一研究成果公布在3月31日《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上，領導這一研究的是伊利諾斯州大學生物化學教授David Shapiro。
通過一種實驗性藥物：BHPI，Shapiro教授表示，“腫瘤立即停止了生長，并且開始迅速縮減。在短短10天時間里，在52個實驗小鼠中有48個小鼠腫瘤停止了生長，大多數腫瘤也縮小了30%-50%。”
那么這種藥物的關鍵機制是什么呢？
對此Shapiro教授指出其作用主要在于不同尋常的作用模式。“BHPI 通過雌激素受體蛋白完成功能，其作用方式與其它雌激素作用方式不同，”他說，“這種藥物能超激活一種稱為未折疊蛋白反應途徑，雌激素通常利用這一途徑來保護細胞免受脅迫，并且幫助它們生長。”
所謂未折疊蛋白反應是指在內質網中，分泌性蛋白、跨膜蛋白和內質網駐留蛋白折疊成天然構象，經過修飾后，形成有活性的功能性蛋白質，如果蛋白在內質網內的折疊受到抑制，造成未折疊蛋白聚集，就會引起內質網應激，激活未折疊蛋白反應。
BHPI藥物作用機制并不是阻遏脅迫反應，而是促進UPR超速作用，文章第一作者Neal Andruska說。
“這會導致癌細胞的UPR保護性途徑變為致命途徑，”Andruska說，“因此這將能導致癌細胞停止生長，并最終殺死多種類型的乳腺癌，卵巢癌和子宮內膜癌等——它們的癌細胞中都包含有雌激素受體。”
BHPI還能關閉新蛋白的產生，包括正常狀態下令脅迫應答途徑經過審查的蛋白，Andruska 說。
“最終，許多癌細胞都會死亡，這主要是因為它們無法制造更多的蛋白了”。
BHPI 還會導致細胞內的一系列事件，如內質網中鈣離子通道打開，然后鈣離子會流入細胞質，引發級聯反應。同時細胞也會將鈣離子再壓回去，然而BHPI會令離子通道保持開發，這樣鈣離子又回到了細胞質中，在這樣‘徒勞的循環’30分鐘后，細胞就會進行低能運行。“沒有足夠的能量，癌癥細胞就不能生長，”Shapiro說。BHPI會引發四個途徑的級聯反應，“"每一種都會促進癌細胞死亡。”
由于UPR途徑在耐藥癌癥治療中是過量表達的，因此這種藥物對于雌激素受體陽性細胞（具有tamoxifen和其它癌癥藥物抗性）尤為有效。而且研究人員也表示，目前進行實驗的小鼠沒有出現類似體重降低等副作用。當然這種藥物還處于研發初期，“還有許多障礙需要克服，但到目前為止，這種藥物帶來了不少驚喜。”
原文標題：
An Estrogen Receptor Alpha Inhibitor Activates the Unfolded Protein Response and Induces Tumor Regression
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