來自中國科學(xué)院微生物研究所、北京師范大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)通過利用宿主的泛素系統(tǒng)抑制了先天免疫。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)布在2月2日的《自然免疫學(xué)》(Nature Immunology)雜志上。

中國科學(xué)院微生物研究所的高福(George Fu Gao)研究員 、劉翠華(Cui Hua Liu)副研究員以及北京師范大學(xué)的邱小波(Xiao-Bo Qiu)教授是這篇論文的共同通訊作者。

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(簡稱結(jié)核菌)感染引起的慢性傳染病,長期以來嚴(yán)重影響人類的健康。目前全世界的結(jié)核病疫情依然十分嚴(yán)峻,是全球僅次于艾滋病感染導(dǎo)致死亡的第二大傳染性疾病。全球近1/3的人口被結(jié)核菌感染,大部分處于潛伏性感染狀態(tài)。當(dāng)人體免疫力由于各種原因有所下降的時(shí)候,結(jié)核菌便開始生長,逐漸發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核。據(jù)世界衛(wèi)生組織2011年全球結(jié)核病防控報(bào)告：在2010年,全球新增850-920萬結(jié)核病例,120-150萬病例死于結(jié)核病(其中不包括HIV陽性患者)。

結(jié)核菌在傳播,胞內(nèi)持留性感染等過程中都面臨著各種苛刻的生存環(huán)境。因此,強(qiáng)大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是保存其能夠感應(yīng)信號(hào)并進(jìn)行下游調(diào)控的重要基礎(chǔ),也是結(jié)核菌生存的關(guān)鍵。結(jié)核菌的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)主要由雙組份調(diào)控系統(tǒng)(Two-component systems, TCS),真核樣絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Ser/Thr protein kinases, STPKs)和絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶系統(tǒng),酪氨酸蛋白激酶(Protein tyrosine kinase, PTK)和酪氨酸磷酸酶系統(tǒng),σ因子系統(tǒng)組成。已有研究證實(shí)，結(jié)核菌PtpA是對(duì)結(jié)核致病性至關(guān)重要的一種分泌性蛋白酪氨酸磷酸酶。其有可能是一個(gè)理想的抗結(jié)核藥物靶點(diǎn)。

泛素系統(tǒng)是一種重要的且具有高度選擇性的能量依賴性蛋白質(zhì)降解體系，具有清除衰老、損傷及錯(cuò)誤折疊蛋白的功能。對(duì)于泛素系統(tǒng)的研究主要集中于該系統(tǒng)對(duì)多種細(xì)胞生理過程的調(diào)控作用，包括細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)、熱休克反應(yīng)、DNA損傷修復(fù)、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)及細(xì)胞器形成等。近來許多研究發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)在免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中也發(fā)揮了重要的調(diào)控功能。泛素系統(tǒng)可以通過識(shí)別某些酪氨酸磷酸化標(biāo)記的免疫細(xì)胞膜受體使其降解，從而終止免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，在免疫系統(tǒng)重要轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化的不同階段也有泛素系統(tǒng)參與。

在這篇新文章中研究人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌PtpA利用宿主的泛素抑制了依賴于激酶Jnk和p38以及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的先天免疫。PtpA通過一個(gè)與人類蛋白質(zhì)沒有同源性的結(jié)構(gòu)域與泛素結(jié)合，激活它使得磷酸化的Jnk和p38去磷酸化，由此抑制了先天免疫。此外，研究人員證實(shí)宿主接頭蛋白TAB3是通過感知泛素鏈而介導(dǎo)了NF-κB信號(hào)，PtpA則通過競(jìng)爭性地結(jié)合TAB3的泛素互作結(jié)構(gòu)域阻斷了這一過程。

這些研究結(jié)果揭示出了病原體通過利用宿主泛素來破壞先天免疫的一個(gè)新機(jī)制，并由此為我們指出了一種靶向泛素- PtpA互作的結(jié)核病潛在治療方法。

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