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來自約翰霍普金斯大學和阿爾伯特大學的研究人員確定了，一種蛋白質是人們對一系列藥物和其他物質產生痛苦的、危險性的過敏反應的根源。他們說，如果能夠找到一種新藥來靶向這一問題蛋白，有可能幫助從前列腺癌、糖尿病到艾滋病等各種疾病的患者掃清治療障礙。研究結果發表在12月17日的《自然》(Nature)雜志上。

領導這一研究的是約翰霍普金斯醫學院的董欣中(Xinzhong Dong)博士，董博士早年畢業于武漢大學，后于美國加州大學洛杉磯分校獲得博士學位，現為約翰霍普金斯大學醫學院基礎生物醫學科學研究所系神經科學副教授，主要從事疼痛相關神經細胞的分子與遺傳機制研究。董欣中的父親是我國經濟學泰斗董輔礽，著名華人生物學家、美國科學院院士董欣年是他的同胞姐姐。

以往的一些研究將許多藥物注射部位處出現的疼痛、瘙癢和皮疹等反應追溯至免疫系統中的肥大細胞(mast cell)。一些免疫細胞可響應細菌、病毒或其他感知威脅生成抗體。當肥大細胞表面的專門受體檢測到這些抗體警報信號時，它們會迅速采取行動，釋放組胺和其他的物質來引發炎癥，將其他的免疫細胞吸引到這一區域。“盡管這些注射部位反應有許多看起來像是過敏反應，奇怪的是它們并沒有抗體生成，”董欣中說。

為了闡明引起這種反應的原因，董欣中實驗室的博士后研究人員Benjamin McNeil最初著手尋找了在小鼠中響應這些藥物的肥大細胞受體。以往的研究已經確定了一種人類受體有可能在過敏反應中發生了錯誤;McNeil在小鼠中發現了一個與該人類受體相似的受體，其僅存在于肥大細胞中。隨后通過將這一受體置于實驗室培養的細胞中進行測試，他發現該受體確實對引發肥大細胞反應的一些藥物產生了反應。他發現以往研究表明可能是禍首的這一人類受體生成了相似的結果。

“幸運的是，結果表明所有藥物都觸動了一個單一受體——這使得該受體成為了吸引人的藥物靶點，”McNeil說。

為了弄清楚除去這一受體能否真的消除這些過敏反應，該研究小組讓小鼠中這一嫌疑受體的編碼基因喪失了功能。這些“基因敲除”小鼠沒有出現任何基因正常小鼠所顯示的藥物過敏癥狀。

研究人員現正在致力尋找一些能夠在人體中阻斷這一禍首受體MRGPRX2的化合物。這樣的藥物將不僅能夠阻止過敏反應，還能夠阻止MRGPRX2觸發的假性變態反應。McNeil說，通過減輕許多患者當前遭受的藥物副作用，其有可能改善他們的生活。一些藥物包括抗癌藥物西曲瑞克(cetrorelix)、亮丙瑞林(leuprolide)和奧曲肽(octreotide);艾滋病藥物舍莫瑞林(sermorelin);氟喹諾酮抗體;和手術過程中用來麻醉肌肉的神經肌肉阻斷藥物都可以觸動MRGPRX2。

董欣中研究小組還在調查，MRGPRX2是否有可能是酒渣鼻和銀屑病等并非因使用藥物而引起的一些免疫疾病背后的誘因。

原文標題：Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions

原文摘要：Mast cells are primary effectors in allergic reactions, and may have important roles in disease by secreting histamine and various inflammatory and immunomodulatory substances1, 2. Although they are classically activated by immunoglobulin (Ig)E antibodies, a unique property of mast cells is their antibody-independent responsiveness to a range of cationic substances, collectively called basic secretagogues, including inflammatory peptides and drugs associated with allergic-type reactions1, 3. The pathogenic roles of these substances have prompted a decades-long search for their receptor(s). Here we report that basic secretagogues activate mouse mast cells in vitro and in vivo through a single receptor, Mrgprb2, the orthologue of the human G-protein-coupled receptor MRGPRX2. Secretagogue-induced histamine release, inflammation and airway contraction are abolished in Mrgprb2-null mutant mice. Furthermore, we show that most classes of US Food and Drug Administration (FDA)-approved peptidergic drugs associated with allergic-type injection-site reactions also activate Mrgprb2 and MRGPRX2, and that injection-site inflammation is absent in mutant mice. Finally, we determine that Mrgprb2 and MRGPRX2 are targets of many small-molecule drugs associated with systemic pseudo-allergic, or anaphylactoid, reactions; we show that drug-induced symptoms of anaphylactoid responses are significantly reduced in knockout mice; and we identify a common chemical motif in several of these molecules that may help predict side effects of other compounds. These discoveries introduce a mouse model to study mast cell activation by basic secretagogues and identify MRGPRX2 as a potential therapeutic target to reduce a subset of drug-induced adverse effects.

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