在電子顯微鏡照片中，被瘧原蟲感染的紅細胞為藍色，未感染的紅細胞為紅色。圖片來源：過敏和傳染病研究所

當瘧原蟲侵入血紅細胞時，它需要宿主細胞膜的一部分來建立一個防護艙。為了能夠正常生長，瘧原蟲竊取血紅細胞的營養和往血紅細胞里面傾倒垃圾，然后對血紅細胞進行一系列的改造，以將血紅細胞打造成適合瘧原蟲生存的一個家。

但新的研究表明，參與這些改造的蛋白質必須通過瘧原蟲防護艙的一個小孔才能夠進入血紅細胞中。當科學家破壞細胞培養基中的孔通道時，瘧原蟲停止生長并死亡。

“瘧疾寄生蟲會分泌數百多樣的蛋白質抓住并控制血紅細胞，” 本文第一作者、博士后研究學者喬希R.貝克博士說。“我們一直在尋找一個所有的這些蛋白質必須分泌的單一步驟，這看起來就像這樣一個瓶頸。”

由澳大利亞Burnet學院和迪肯大學的研究人員領導的另一項研究也在《Nature》發表了相同的問題，也突出了小孔對瘧原蟲的生存的重要性。究人員認為，阻塞小孔使寄生蟲進入入致命的監獄中，它再也無法從紅細胞中盜取資源或處置其廢物。

瘧原蟲，惡性瘧原蟲，是世界上最致命的病原體。瘧疾主要是通過感染的蚊子叮咬而傳播的，這種疾病最常見于非洲。根據世界衛生組織報道，2012年,全球估計有2.07億瘧疾病例發生，導致627,000人死亡。瘧原蟲的許多種族產生耐藥性，研究人員正在努力尋找新的藥物靶標。

本文的資深作者、華盛頓大學霍華德·休斯醫學研究所的研究員、分子微生物學和醫學教授丹尼爾·戈德堡博士，研究瘧疾如何影響紅細胞的。

在新的研究中，他和他的同事們觀察了熱休克蛋白101(HSP101)。科學家之所以將這個蛋白家族命名為“熱休克”，是因為當細胞過熱或高壓時，這些蛋白就會變得活躍。這些蛋白質具有多種功能，包括指導其他蛋白質的折疊和展開。

先前的研究已經表明，HSP101可能參與蛋白質的分泌。在細胞培養中，研究人員使HSP101喪失功能，希望阻止一些瘧疾蛋白的分泌。令他們吃驚的是，他們停止了所有的瘧疾蛋白的分泌。

“我們認為這是一個非常有前途用于開發藥物的靶標，” 戈德堡說。 “要獲得一個新的藥物，我們還有很長的路要走。但在短期內，我們可能會篩選出多種化合物，看看它們是否有阻止HSP101的潛力。”

科學家們認為，HSP101可能準備好用于分泌的瘧原蛋白，然后通過打開瘧原蟲的小孔進入紅細胞中。這個準備工作的一部分可能涉及蛋白質展開為線性形式，使它們能夠更輕松地通過狹窄的小孔。HSP101也可能賜予蛋白質一個生化踢，推動它們通過小孔。

貝克指出，伯內特研究所的研究人員通過禁用另一種蛋白質(被認為是參與蛋白質通過這個孔的通道)，使瘧原蟲類似的方式無效。

“這項研究表明我們也許能夠找到多個組件過程的藥物靶標，”他說。 “此外，許多參與分泌的蛋白質是不同于任何人類蛋白質，這意味著我們也許可以禁用它們而不會影響人體重要蛋白質。”

原文摘要：

PTEX component HSP101 mediates export of diverse malaria effectors into host erythrocytes

Josh R. Beck, Vasant Muralidharan, Anna Oksman & Daniel E. Goldberg

To mediate its survival and virulence, the malaria parasite Plasmodium falciparum exports hundreds of proteins into the host erythrocyte. To enter the host cell, exported proteins must cross the parasitophorous vacuolar membrane (PVM) within which the parasite resides, but the mechanism remains unclear. A putative Plasmodium translocon of exported proteins (PTEX) has been suggested to be involved for at least one class of exported proteins; however, direct functional evidence for this has been elusive. Here we show that export across the PVM requires heat shock protein 101 (HSP101), a ClpB-like AAA+ ATPase component of PTEX. Using a chaperone auto-inhibition strategy, we achieved rapid, reversible ablation of HSP101 function, resulting in a nearly complete block in export with substrates accumulating in the vacuole in both asexual and sexual parasites. Surprisingly, this block extended to all classes of exported proteins, revealing HSP101-dependent translocation across the PVM as a convergent step in the multi-pathway export process. Under export-blocked conditions, association between HSP101 and other components of the PTEX complex was lost, indicating that the integrity of the complex is required for efficient protein export. Our results demonstrate an essential and universal role for HSP101 in protein export and provide strong evidence for PTEX function in protein translocation into the host cell.

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