根據哥倫比亞大學醫學中心的研究人員一項新的研究發現，突變的總體數量和性質影響個體患上精神分裂癥的風險以及其嚴重程度，而不是任何單一突變影響的結果。這一發現可能對精神分裂癥的早期發現和治療具有重要意義。相關文章發表于2014年5月21日的《Neuron》(神經元)雜志上。

精神病學教授Maria Karayiorgou博士和生理學，細胞生物物理學和神經科學教授Joseph Gogos博士和他們的團隊，測序231個精神分裂患者和他們的沒有受到影響的父母的 “外顯子組”(編碼蛋白質的人類基因組區域)。利用這些數據，他們證實精神分裂由于幾個基因集體損壞造成的。

“這項研究有助于定義，解釋一些精神分裂癥的遺傳和臨床表現的特定遺傳機制，” 紐約州精神病學研究所的Karayiorgou博士說。“受損的基因從健康父母那里繼承的積累導致不僅會發展為精神分裂，而且也可能會發展為這種疾病更嚴重的形式的更高風險。”

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其中患者會出現幻覺，妄想，情感淡漠和認知困難。這種疾病是比較常見的，大約100人就有一個人會受到影響，而且如果一個家庭成員患有這種疾病，會增加患上精神分裂癥的風險。以前的研究主要集中于尋找可能引發精神分裂癥的單個基因。新的高通量dna測序技術的可用性有助于為這種疾病提供一個更全面的方法。

研究人員比較了測序數據，以尋找遺傳差異和識別新的功能喪失的基因突變——在沒有繼承自患者父母的精神分裂癥的情況下，這種現象是罕見的，但對普通基因功能有著更嚴重的影響。他們在不同的染色體上的多種基因發現過多的這種突變。

使用相同的測序數據，研究人員還研究了什么類型的突變通常通過精神分裂癥患者的父母遺傳給他們。事實證明，許多這些突變都是“喪失功能的”類型。還發現這些突變更頻繁地發生在低耐受性的基因中。

“這些突變是對查明涉及精神分裂癥的基因的重要路標， ” Karayiorgou博士說。

接著，研究人員更深入研究測序數據，試圖確定參與精神分裂癥的干擾基因的生物學功能。他們核實一個叫做SETD1A基因的兩個關鍵損壞的突變，這表明該基因對病情有著重要的影響。

SETD1A參與調控染色質修飾過程。染色質是一種分子裝置，將DNA打包成一個更小的體積，因此它可以放入細胞和身體如何調節基因表達。因此，染色質修飾是細胞活性的關鍵。

這一發現與積累的證據相符合，表明損傷染色質調控基因是各種精神病和神經性疾病的一個共同特征。通過將這個突變數據和精神分裂癥相關的研究結合，研究人員發現，“染色質調控”是損壞基因突變的最常見的描述。

“這一發現的臨床意義是通過參與染色質調控，以此來確定孩子患上精神分裂癥及其他神經發育障礙的危險基因突變的數量和嚴重程度的可能性， ” Gogos博士說。 “探索如何扭轉染色質修飾的改變和恢復基因的表達可能是有效的治療途徑。

在進一步的測序研究中，研究人員希望能夠確定和描述更多的可能在精神分裂癥中發揮作用的基因，，并闡明基因的共同的生物學功能。

原文摘要：

Loss-of-Function Variants in Schizophrenia Risk and SETD1A as a Candidate Susceptibility Gene

Atsushi Takata, Bin Xu, Iuliana Ionita-Laza, J. Louw Roos, Joseph A. Gogos, Maria Karayiorgou

Loss-of-function (LOF) (i.e., nonsense, splice site, and frameshift) variants that lead to disruption of gene function are likely to contribute to the etiology of neuropsychiatric disorders. Here, we perform a systematic investigation of the role of both de novo and inherited LOF variants in schizophrenia using exome sequencing data from 231 case and 34 control trios. We identify two de novo LOF variants in the SETD1A gene, which encodes a subunit of histone methyltransferase, a finding unlikely to have occurred by chance, and provide evidence for a more general role of chromatin regulators in schizophrenia risk. Transmission pattern analyses reveal that LOF variants are more likely to be transmitted to affected individuals than controls. This is especially true for private LOF variants in genes intolerant to functional genetic variation. These findings highlight the contribution of LOF mutations to the genetic architecture of schizophrenia and provide important insights into disease pathogenesis.

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