核仁中表達的三種RNA調節暴露在太多脂肪條件下的細胞死亡

snoRNA結構，圖片來自維基共享資源，TTD61300

【towersimper注：本文為譯文，有部分改動，僅用作研究之用，不得用作商業開發，轉載請標明翻譯者towersimper，原文來自Edyta Zielinska, The Scientist, "RNAs Regulate Cell Death", July 5, 2011】

根據2011年7月6日的一期Cell Metabolism雜志上發表的一篇論文，當細胞暴露在太多脂肪條件下，核仁小分子RNA(small nucleolar RNA,snoRNA)會殺死它們。這一發現表明除了RNA分子已知地修飾核糖體功能之外，它還有一種新作用，從而為糖尿病引發的代謝性疾病和并發癥提供一種潛在性的新靶標。

來自克里夫蘭州立大學(Cleveland State University)的研究核糖體修飾的Barsanjit Mazumder(未參與該項研究)說，“這是一份非常吸引人的研究”。如果得到證實，那么它將是第一次表明這些RNA參與代謝性疾病。

即便是血糖得到合適地調控，糖尿病病人經常會遭受并發癥帶來的痛苦，如心力衰竭(heart failure)、腎功能不全(renal dysfunction)和免疫系統中B細胞數目下降。以前的研究已經暗示把不能處理高脂肪的一些類型細胞，如心肌細胞、腎細胞或血細胞，暴露在高脂肪條件下，作為這些并發癥發生的一種可能性的原因。因此，華盛頓大學醫學院主任Jean Schaffer和他的同事們決定探求遺傳上的根據，以便能解釋過量的脂肪如何能夠導致氧化性脅迫和最終的細胞死亡。

論文作者們在高脂肪條件下培養中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cell)，然后篩選能夠在這種毒性的條件下存活的突變株細胞。他們隨后對存活的突變株細胞基因組進行掃描，發現一個核糖體基因發生突變從而阻止該基因轉錄。但是，當他們把該核糖體蛋白的一個野生型版本插入到突變株CHO細胞之后，結果卻不是他們預想地那樣，即這些細胞再次容易受到高脂肪條件的影響，相反地是，這些細胞都存活下來，表明這個改變的核糖體蛋白本身并不導致細胞產生脂肪抗性。

Schaffer領導的研究小組再次審查突變株細胞中的核糖體序列，注意到在這個基因的內含子區域內部又存在著一套編碼3個小RNA(即snoRNA U32a, U33和U35a)的基因，而且這些小RNA正常條件下都是在核仁中進行表達的，另外位于細胞核內部的核仁也是翻譯表達核糖體蛋白的場所。這些snoRNA通常有助于將新近表達的核糖體蛋白轉化為它們的功能性形式，但是由于這個核糖體基因發生突變，脂肪抗性的突變株細胞就全部缺乏這些RNA分子。

再把野生型snoRNA引入這些突變株細胞會導致細胞死亡，表明在高脂肪條件下，這些snoRNA的存在某種程度上促進細胞死亡。

非常吸引人的是，這種效應并不只限于來自太多脂肪造成的脅迫。當作者們讓這些缺乏snoRNA的細胞暴露在其他類型的氧化性脅迫條件下---比如暴露在能殺死大多數細胞的過氧化氫中---發現，這些細胞存活下來，表明這些RNA有助于調節各種各樣的脅迫因子造成的細胞死亡。然而，作者們已發現需要全部三種snoRNA來恢復正常條件下的細胞死亡。

盡管如此，一些研究人員還是想要了解更多地關于這些snoRNA可能如何參與疾病的發病機理的細節。Mazumder說，“這篇論文并沒有告訴我們這種機制”。其他的揮之不去的不確定性包括為什么需要全部三種RNA，以及在CHO細胞中觀察到的這種強烈反應能否在生理上更加相關的細胞類型和模式動物中得以重現。

來自布魯塞爾自由大學(Universite Libre de Bruxelles)的一名糖尿病研究人員Miriam Cnop說，舉例來說，Schaffer實驗室在肌細胞和肝臟遭受氧化性脅迫的模式小鼠中重現了這一實驗，發現一種類似的但較為溫和的效應。但是，Schaffer說，這種觀察才剛剛開始。她說，“我們非常好奇的是，這些snoRNA在哺乳細胞中是如何產生的，它們的作用靶標是什么，以及它們如何有助于疾病發展。”

C.I. Michel et al., “Small Nucleolar RNAs U32a, U33, and U35a Are Critical Mediators of Metabolic Stress,” Cell Metabolism, 14:33–44, 2011. DOI 10.1016/j.cmet.2011.04.009

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