研究人員確認出一個讓白血病能逃避常規癌癥治療的途徑，并找到一種方法來阻斷這一途徑

[towersimper：本文為譯文，僅用作研究之用，不得用作商業開發，轉載請標明翻譯者towersimper和原文作者Hannah Waters]
[The Scientist: May 18, 2011 by Hannah Waters]

酪氨酸激酶抑制物(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)能制止不受調控的細胞生長，也經常被用來治療癌癥，然而很多腫瘤對這種藥物治療產生抗性。2011年5月18日發表在Nature雜志上的一篇新研究論文BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR-ABL1 kinase inhibition，確定出一種讓癌細胞足夠長時間存活以便產生這種抗性的途徑，且證實在患有急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的老鼠身上，抑制這一途徑就能阻止白血病逃避TKI治療和癌癥再度出現。

羅茲韋爾公園癌癥研究所(Roswell Park Cancer Institute)白血病免疫學者Meir Wetzler給The Sciencist網站寫了一封email，“這是一篇非常重要的文章，表明ALL采取一種新的機制對抗TKI治療，從而給病人提供新的治療方法帶來希望。”

[ALL中，未成熟的白細胞(這里染成紫色)，在骨髓增殖，將正常細胞擠出并擴散到其他器官，在沒有得到治療的情形下，在幾周內，它是致命性的。圖片來自 Wikimedia commons, user VashiDonsk]

很多癌癥，舉幾個來說，如白血病、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤，其酪氨酸激酶發生突變，從而導致細胞不受調控地生長。癌癥治療上一個主要的突破就是開發出Imatinib藥物，市場銷售時其商品名為Gleevec，能抑制這些酪氨酸激酶，從而制止癌癥生長。然而，這些細胞沒有死亡，而是一直維持在靜止狀態，從而允許一些癌性細胞進化，產生抗藥性使得癌癥再度出現。

腫瘤學者為此嘗試不同的TKI來攻擊癌癥，但是“這是一場注定會失敗的戰斗”，加州大學舊金山分校白血病遺傳學者Markus Muschen說，“[癌癥]肯定會不斷進化產生抗性的癌細胞后代，以致最終能逃避所有的TKI藥物治療。這些病人就不會擁有一個好的治療結果。”

當很多研究聚焦于開發新的較強的TKI藥物時，Muschen和他的同事們卻決定采取一種不同的路線，即第一時間就阻止癌癥進化產生抗藥性。研究人員重點關注ALL，這是一種特別致命的癌癥，兒童白血病中70%就是ALL，且經常進化對TKI產生抗性。通過比較150名ALL病人樣品的基因表達分析結果，他們發現有一個基因一直上調：BCL6，該基因編碼一種蛋白，該蛋白在一種免疫系統癌癥---B細胞淋巴瘤中經常地發生突變。

Muschen說，“我們最初想法就是BCL6蛋白不應當在那里”。但是一年之后，他們證實了這一發現，在ALL細胞確認出這一功能性蛋白。

當B淋巴細胞正在制造抗體分子時，BCL6被激活。制造抗體的過程涉及斷裂和重排DNA以便產生各種各樣的抗原結合位點。而斷裂的DNA通常會激活p53調控的DNA修復途徑來修復，如果損傷過大不能修復，就激活細胞凋亡途徑。然而BCL6會阻斷B細胞中p53的產生，以便抗體分子得以構建。不過這是一把雙刃劍，因為p53也是一個主要的抗癌分子，阻斷p53促進癌生長或者防止癌細胞被殺死。

Muschen說，這表明當使用TKI治療后，癌細胞進入“緊急模式而上調BCL6表達，同時關閉p53的功能。這些細胞雖不再分裂，但是它們也沒有死掉。”

特別確定的是，當研究人員采用TKI治療患上人源性AAL的老鼠時，他們觀察到在病人身上發生的同樣結果：癌細胞首先進入休眠狀態，但是最終再度活躍，在大約3個月內殺死所有的老鼠。但是使用TKI和BCL6抑制物來治療這些老鼠時，八只老鼠中有七只將近5個月后仍然活著。

Muschen說，這種“雙面(double-pronged)治療方法”既能殺死癌細胞也能阻止它們進化產生抗性，也是必需的，“你必須從兩方面攻擊白血病：攻擊癌細胞繁殖模式，同時也應從相反方面上切斷它們進入靜止途徑。”

威爾康乃爾醫學院(Weill Cornell Medical College)癌癥藥物學者Ari Melnick開發的用來治療B細胞淋巴瘤的BCL6抑制物，結合到BCL6上，阻止它阻斷p53信號轉導途徑。然而這個藥物價格太貴，一般人都買不起，因此Muschen 和Melnick合作，利用加利福尼亞再生醫學研究所360萬美金的基金，以便開發出一個便宜的小分子抑制物，他們希望來年能進行臨床測試。

MD安德森癌癥中心腫瘤學者Elias Jabbour說，“非常有意義”，但是“將細胞系研究成果轉化為臨床測試現實總是非常困難的。在可預測的將來，我甚至不敢猜測這會有什么臨床價值。”

[towersimper：本文為譯文，僅用作研究之用，不得用作商業開發，轉載請標明翻譯者towersimper和原文作者Hannah Waters]
 

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