中山大學附屬第二醫院宋爾衛教授領導的課題組在國家杰出青年基金（30525022）等項目資助下，對調控乳腺癌干細胞特性的小分子RNA的功能研究，目前取得長足進展，其題目為“Let-7 調節乳腺癌細胞自我更新和成瘤性”的論文已在“Cell”雜志上發表（DOI10.1016/j.cell.2007.10.054,131:1-15, 2007）。中山大學是第一完成單位，宋爾衛教授是通訊作者，本文第一作者于風燕是宋爾衛教授的博士研究生。該課題組首次提出低劑量的化療壓力可以富集乳腺癌干細胞，為乳腺癌干細胞的研究奠定了一個良好的模型；同時采用芯片技術以及各種分子生物學技術，闡明了乳腺癌腫瘤干細胞“干性”的分子調控機制，為其分子靶向治療奠定了基礎，是腫瘤基礎理論領域的重要突破。

腫瘤（癌）干細胞學說是一門新近發展起來的理論，該學說認為腫瘤組織中的癌細胞的生物學特性不盡相同，即腫瘤組織內的細胞本身具有異質性，其中有一小群細胞數目極其稀少,分化緩慢，但其成瘤能力較強, 多具有與干細胞相似的自我更新能力和一定的分化潛能，并表達某些正常干細胞相同的細胞標記蛋白。因此，這些數目極少但具有很強腫瘤形成能力的細胞被學者稱為癌干細胞(Cancer Stem Cells，CSCs)或腫瘤起源（驅動、發生）細胞(tumor-initiating cells, T-IC)；這些T-IC逐漸快速分化形成早期前體細胞（early precoursor cells, EPC）和分化的腫瘤細胞。目前研究認為只有少數T-IC進入細胞周期，而多數T-IC處于靜止狀態，故T-IC對常規的化療藥物并不敏感。因此，現有的物理、化學藥物治療手段所針對的是大多數的腫瘤細胞，對腫瘤中少數的T-IC無法達到最有效的殺滅效果，不能防止惡性腫瘤的復發及轉移，而腫瘤的復發與轉移是患者死亡的主要原因。 T-IC被認為是腫瘤發生、發展與維持的基礎，與腫瘤的復發、轉移和對治療的抵抗有關。對腫瘤干細胞的研究是腫瘤基礎研究領域的熱點之一，從T-IC角度研究抗腫瘤的真正靶標、針對腫瘤細胞群的生物學特性制訂治療方案具有重要意義。

到目前為止，學者們已成功的從造血系統惡性腫瘤、腦腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌和結腸癌中分離鑒定了T-IC。國家自然科學基金委自2002年開始資助有關腫瘤干細胞的課題，據不完全統計共資助62項，其中以膠質瘤為代表的腦腫瘤干細胞研究最多共20項，白血病和乳腺癌各6項，肝癌5項，此外胃癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、腎癌等泌尿系腫瘤、皮膚癌、肺癌等也有資助。說明我國該方面的研究已經起步，期望近期有較好的進展。

雖然有關T-IC的研究發展迅速，但是這一年輕的研究領域尚有許多有待解決的問題。首先是腫瘤干細胞研究的瓶頸問題，即如何篩選和富集腫瘤干細胞，更重要的是如何闡明調控腫瘤干細胞起源和特性的分子調控機制，及其與腫瘤復發、轉移和耐藥的關系，并在這些理論研究的基礎上，研發靶向腫瘤干細胞治療惡性腫瘤的新方法，研究針對腫瘤細胞群的生物學特性制訂治療方案。

為探討抗腫瘤化學治療是否能富集乳腺癌干細胞，宋爾衛課題組首先從臨床病人的組織標本入手，證實接受化療的I°乳腺癌患者組所分離的腫瘤細胞的自我更新能力顯著高于未化療的乳腺癌患者組，其形成球囊的能力差異是14倍，從乳腺癌接受化療患者中分離的腫瘤細胞74%為乳腺T-IC（CD44+CD24-/low），而未接受治療的乳腺癌患者中分離的只有9％為乳腺T-IC； 課題組進一步對7例乳腺癌病人化療前后活檢組織自身對照研究，也證實了上述結果；對一例2－6年前接受化療的乳腺癌患者近期肺轉移的組織標本研究,其CD44+CD24-/low 的乳腺T-IC也大量增加，達31％。

在臨床標本的體外研究的基礎上，該課題組進一步進行動物的體內試驗研究。他們將乳腺癌SKBR3細胞株種植于免疫缺陷的NOD/SCID 鼠脂肪墊，形成乳腺癌腫瘤移植模型，同時給予低劑量化療壓力，將形成的移植瘤細胞再次移植到NOD/SCID 鼠，并給予化療，如此反復，結果認為第三次傳代形成的移植瘤細胞(SK-3rd)傳代力、成瘤（100倍的差異）和侵襲轉移能力較強，約16％的SK-3rd細胞具有T-IC的所有特征，如球囊形成（mammosphere formation）增加、多潛能分化、化療抵抗和乳腺癌的表型特征（OCT4+CD44+CD24-lin-），篩選出富集乳腺癌干細胞的細胞株模型。該研究表明，乳腺癌傳代細胞系的體內化療壓力富集了T-IC。

小分子RNA（miRNA）是一種大小約21－25堿基的單鏈小分子RNA，自1993年第一個miRNA被發現以來，現在已經鑒別出200余個miRNAs，miRNA與組織器官發育及干細胞增調控殖的研究已經成為國際熱點。有研究表明miRNA具有調節腫瘤發展，其表達的水平可以作為腫瘤分期、分型和預后的指標。宋爾衛博士領導的課題組將其建立的富集了T-IC的模型，與miRNA的研究聯系起來，利用其獲得的較多自我更新細胞，比較乳腺癌中不同細胞，亞群間miRNA 表達譜與其體外分化潛能的關系，結果顯示，與其他表達差異的miRNA相比，let-7家族所有成員在腫瘤干細胞中的表達下降或缺失最明顯，且排除了化療對let-7表達的影響；進一步對let-7的功能研究表明 let7 miRNA 通過抑制轉錄抑制Ras癌基因和HMGA2表達，這種let7的低表達，在維持乳腺癌干細胞的“干性”及成瘤性上起了至關重要的作用，有let7表達的腫瘤轉移潛能下降。

雖然有關腫瘤干細胞的學說目前仍存在爭議，但通過宋爾衛課題組的該項目源于臨床化療病人標本的體外研究，到進一步的動物體內深入的機理和功能研究，不僅可以從基礎研究方面提供很好的模型，化療富集T-IC的結果對其他腫瘤的研究有普遍意義；而且有關let7及其他miRNA表達差異的研究結果有助于了解調節腫瘤發生、分化、增殖、侵襲、轉移、凋亡和放療化療抵抗的確切機制，有助于涉及以let7為代表的靶向藥物的研發，乳腺癌腫瘤中let7的表達水平對判斷預后和對化療的敏感程度有重要臨床意義。相信該課題組和國內外該領域的科學家一樣，將繼續深入探討腫瘤發生發展的關鍵問題，爭取在不遠的將來在腫瘤基礎理論和向臨床的轉化應用方面有所突破，提高腫瘤的診治水平，造福人類。  

2006年ISI雜志影響因子（Impact Factor）：Nature 26分，Cell 29分，Science 30分。（雪森 生物秀）

附：
宋爾衛特聘為教育部“長江學者”特聘教授

2007年，經中山大學推薦和評審，中山大學北校區支社社員宋爾衛被教育部聘為2006年度“長江學者”特聘教授。

宋爾衛，男，1970年4月生，廣東鶴山人。現任中山大學附屬第二醫院普外科副主任、乳腺研究中心研究員，博士生導師。主要從事RNA干擾在疾病治療的應用價值研究與巨噬細胞激活狀態與疾病關系研究。他在小分子RNA（siRNA）治療上的論著，兩度登上英國《自然》雜志，科研成果在美國《科學》雜志評選的“2003年度世界十大科技突破”中位列第四。2005年，他獲得了國家杰出青年科學基金、國家自認科學基金、國家重點基礎研究（973計劃）基金、霍英東教師青年基金、教育部新世紀優秀人才計劃項目、教育部科學技術研究重點項目、教育部回國人員啟動基金以及廣州市科委基金等共計293萬元。先后在SCI收錄的《Nature Medicine》、《Nature Biotechnology》、《Journal of Virology》、《PNAS》、《Blood》等國際雜志上先后發表文章28篇，總影響因子超過145分，到2006年3月份，論文被國際上同行引用540次。此外還主編寫了高等教育出版社出版的《RNA干擾的生物學原理與應用》，參與編寫了紐約CRC Press出版的《Gene Silencing by RNA Interference: Technology and Application》等RNA干擾方面的專著，并被邀請為英國牛津大學主辦的《Journal of RNAi and gene silencing》雜志編委。目前正在進行的研究有《人源性her2 ScFv導向RNAi對乳腺癌治療的研究》、《靶向選擇性激活巨噬細胞的HIF－RNAi治療乳腺癌的研究》、《MicroRNA對乳腺癌干細胞分化發育的影響》等課題，并且已經取得了初步的成果。2006年6月，他被評為各民主黨派、工商聯、無黨派人士為全面建設小康社會做貢獻先進個人，在人民大會堂接受表彰。

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