近日來自文安德研究所（Van Andel，VARI）的科學(xué)家們?cè)谛卵芯恐薪馕隽艘环N孤核受體TR4的結(jié)構(gòu)和功能，研究結(jié)果揭示維生素A在機(jī)體的某些生理功能包括精子形成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中可能發(fā)揮了比原來預(yù)想的更為直接的作用。這一研究成果被選為“封面故事”發(fā)布在著名期刊《生物化學(xué)雜志》（Journal of Biological Chemistry）上。
維生素A學(xué)名為視黃醇，是最早被人類發(fā)生的維生素種類。盡管科學(xué)家們?cè)谶^去的研究中證實(shí)維生素A衍生物例如視黃醛和維甲酸參與了人體多種生理功能，然而一直以來對(duì)于維生素A直接參與影響核受體信號(hào)途徑的機(jī)制并不清楚。
“我們的研究證實(shí)維生素A具有激活孤核受體TR4的活性，”文安德研究所的科學(xué)家Edward Zhou博士說。
核受體是細(xì)胞具有轉(zhuǎn)錄因子活性的蛋白分子。過去的研究證實(shí)核受體超家族的成員在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化與新城代謝等重要生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。孤核受體是一類沒有配體或尚未發(fā)現(xiàn)配體的特殊的受體。人類有數(shù)十種孤核受體亞家族廣泛分布在機(jī)體各組織中。近年來大量的研究表明孤核受體TR4在精子發(fā)生、脂質(zhì)和脂蛋白調(diào)控以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用。
在這篇文章中，Edward Zhou和文安德研究所結(jié)構(gòu)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的同事們?cè)诮Y(jié)構(gòu)生物學(xué)和藥物篩查中心主任徐華強(qiáng)（H. Eric Xu）的指導(dǎo)下，利用X射線晶體學(xué)技術(shù)確定了TR4配體結(jié)合域的結(jié)構(gòu)。此外，研究人員證實(shí)TR4對(duì)多種啟動(dòng)子顯示了組成性的轉(zhuǎn)錄活性，并且這一效應(yīng)還可通過核受體共活化物進(jìn)一步增強(qiáng)。當(dāng)研究人員通過突變破壞輔助因子的結(jié)合、二聚化作用或配體結(jié)合證實(shí)可抑制TR4受體的轉(zhuǎn)錄活性。在這一研究中，他們還證實(shí)維生素A及維甲酸均能促進(jìn)TR4招募共活化物從而進(jìn)一步地促進(jìn)激活TR4調(diào)控的啟動(dòng)子。
“近期的研究數(shù)據(jù)表明孤核受體在人體多種重要的生理功能中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，被科學(xué)家們廣泛用于尋找人類疾病的藥物靶標(biāo)，”Edward Zhou說：“此外，鑒別核受體的配體也有助于研究人員開發(fā)人類疾病的新型治療藥物。其中一個(gè)非常成功的離子就是過氧化體增殖劑激活的受體（PPARs），目前人們利用這類受體的配體用于糖尿病的治療。新研究結(jié)果為我們提供了一些新的潛在藥物靶點(diǎn)。”
“因?yàn)門R4在精子形成、脂質(zhì)和脂蛋白調(diào)控、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及胚胎中血紅蛋白生成調(diào)控中均發(fā)揮著重要的作用，由此我們推論出維生素A在人體中具有比我們?cè)瓉硭赖倪€要重要的功能。”Edward Zhou說。 |
