美國NIH和香港大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中某種特別蛋白的高水平是某種癌癥是否擴(kuò)散的一個可靠的指標(biāo)。

通過測量從患者身上手術(shù)切除的腫瘤中該蛋白的遺傳物質(zhì)，加上對周邊組織中該遺傳物質(zhì)的測量，研究人員可以在至少90%的時(shí)候預(yù)測到，此癌癥是否會在2年內(nèi)發(fā)生擴(kuò)散。

該發(fā)現(xiàn)增大了研發(fā)新的測試方法的長期可能性，以估測某個癌癥擴(kuò)散的可能性，并最終研發(fā)一種可防止癌癥擴(kuò)散的治療方法。

這種被稱作CPE-delta N的蛋白是某種形式的羧肽酶E（CPE）。 在通常情況下，CPE參與胰島素和其它激素的加工過程。 CPE-delta N是CPE的一種變異體，它在已經(jīng)擴(kuò)散的腫瘤中有著高含量，但其在腫瘤周圍組織中的含量則要少得多。

癌細(xì)胞能夠脫離原發(fā)腫瘤而擴(kuò)散（或稱轉(zhuǎn)移）到身體的其它部位，并在那些部位形成新的腫瘤。 轉(zhuǎn)移性癌癥常常是致命的，醫(yī)務(wù)人員試圖在癌癥轉(zhuǎn)移之前就能夠早期控制住它。

該研究受到了Eunice Kennedy Shriver國立兒童健康及人類發(fā)育研究所的支持。該研究所的負(fù)責(zé)人Alan E. Guttmacher, M.D.說：“如果結(jié)合現(xiàn)有的診斷方法，測試CPE-delta N可讓人們更精確地估測某個癌癥可能擴(kuò)散的機(jī)率?？梢韵氲玫降氖牵颊叩腃PE-delta N水平可以成為對患者施行個性化癌癥治療以提高治療結(jié)果的一個關(guān)鍵性的指南。”

研究人員獲取了罹患肝癌（http://www.cancer.gov/cancertopics/types/liver/）和嗜鉻細(xì)胞瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤這2種罕見腫瘤（http://www.cancer.gov/cancertopics/types/pheochromocytoma/）病人的腫瘤樣本和組織，并評估了癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性。 他們發(fā)現(xiàn)，取自在后來發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人的腫瘤樣本中的CPE-delta N.水平是增高了的。
這些測試表明，高水平的該蛋白可預(yù)測某個癌性腫瘤是否會擴(kuò)散，即使是常規(guī)的腫瘤分期（這是估測癌癥累及范圍及其嚴(yán)重程度的診斷技術(shù)）提示該癌癥的擴(kuò)散是不太可能發(fā)生的。 該發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了這樣的可能性，即CPE-delta N的測試也許可以和常規(guī)的腫瘤分期合并使用以進(jìn)一步地完善治療。 例如，如果常規(guī)的分期診斷表明某個癌癥不太可能會擴(kuò)散，但該病人的腫瘤卻有高含量的CPE-delta N ，那么該病人也許應(yīng)該考慮接受在正常情況下留給較高癌癥分期患者的更為強(qiáng)化的治療。

本研究的資深作者是NICHD的細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)部門的Y. Peng Loh及香港大學(xué)的Ronnie Poon。本文的其他作者來自NICHD、香港大學(xué)、加拿大安大略的Lawson衛(wèi)生研究所、NIH的國立癌癥研究所（NCI）及NIH的Warren Grant Magnuson臨床中心。該研究得到了NICHD、NCI、香港大學(xué)和加拿大政府的部分支持。

該研究的發(fā)現(xiàn)將發(fā)表在《臨床調(diào)查雜志》（The Journal of Clinical Investigation）上。

研究人員通過測量一種協(xié)助制造該蛋白質(zhì)的分子的含量來間接地檢測CPE-delta N。 RNA（核糖核酸）與某基因中的信息共同作用以制造一種特別的蛋白——在這一例子中則為CPE-delta N。

在對來自99名罹患肝癌患者的組織所做的一項(xiàng)分析中，研究人員比較了患者腫瘤中和其周邊組織中的CPE-delta N RNA的量。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤中的CPE delta-N RNA水平比周邊組織中的水平高出2倍以上時(shí)，該癌癥有很大的可能性會在2年內(nèi)重新出現(xiàn)或發(fā)生轉(zhuǎn)移。 在這一閾值水平或在低于這一水平時(shí)，癌癥復(fù)發(fā)的可能性則非常小。 用這種閾值測量，研究人員可精確地預(yù)測90%以上的病例中的癌癥的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。 同時(shí)，他們預(yù)測的腫瘤在2年內(nèi)不會復(fù)發(fā)的精確度高達(dá)76%。

接下來，研究人員測量了儲存的腫瘤組織中的CPE-delta N RNA 水平。這些組織原先是從14名罹患罕見腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和主要發(fā)生在腎上腺但有時(shí)也會發(fā)生在身體其它部位的罕見的副神經(jīng)節(jié)瘤的病人身上切除下來的。 由于腎上腺非常小，人們無法獲得腫瘤的周圍組織，因此，研究人員只測量了腫瘤組織中的CPE-delta N RNA的含量。 每200毫克組織中的該RNA拷貝數(shù)范圍為15萬至1500萬個。 在所有的被發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病例中，CPE-delta N RNA的數(shù)目皆大于100萬個。 研究人員發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中拷貝數(shù)低于25萬的病例中都沒有發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。 對病人狀態(tài)的跟蹤長達(dá)8年時(shí)間。

另外，研究人員檢查了來自肝臟、乳腺、結(jié)腸及頭頸部的腫瘤細(xì)胞并發(fā)現(xiàn)，那些已知最富于進(jìn)攻性擴(kuò)散的腫瘤中的CPE-delta N RNA水平最高。

研究人員接著通過中止在2種不同的小鼠模型中的CPE-delta N的產(chǎn)生來測試一種可能的預(yù)防癌癥擴(kuò)散的方法。 這種方法牽涉到用反義RNA來治療腫瘤轉(zhuǎn)移。反義RNA會與RNA結(jié)合，防止它制造蛋白質(zhì)。

在第一個試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，研究人員將高度轉(zhuǎn)移性的肝癌細(xì)胞移植在小鼠的皮下。 有一半的移植物先接受了CPE-delta N特異性反義RNA的治療，另外一半則沒有接受這樣的治療。 30天后，那些沒有接受針對CPE-delta N的反義RNA治療的小鼠體內(nèi)的腫瘤要比那些剩下的接受過反義RNA治療的小鼠體內(nèi)的腫瘤大許多。 接著，研究人員將第一組小鼠的腫瘤切除并將之移植到第二組小鼠的肝中。 35天之后，只有那些未被治療的腫瘤發(fā)生了擴(kuò)散并形成了新的腫瘤。

Loh博士解釋說，本研究中使用的方法可能在某一天用于治療人類的癌癥。 目前，還沒有將反義RNA送入到腫瘤細(xì)胞中的方法。 一種可能的方法將會是修改一種病毒，使其攜帶反義RNA并進(jìn)入到細(xì)胞之中。

類似地，進(jìn)一步的研究可能會導(dǎo)致藥物或其它阻斷CPE-delta N方法的研發(fā)，并以此防止癌癥的播散。

推薦英文摘要：

J Clin Invest. doi:10.1172/JCI40433.

An N-terminal truncated carboxypeptidase E splice isoform induces tumor growth and is a biomarker for predicting future metastasis in human cancers
Terence K. Lee1,2, Saravana R.K. Murthy3, Niamh X. Cawley3, Savita Dhanvantari4, Stephen M. Hewitt5, Hong Lou3, Tracy Lau1, Stephanie Ma2, Thanh Huynh6, Robert A. Wesley7, Irene O. Ng2, Karel Pacak6, Ronnie T. Poon1 and Y. Peng Loh3

1Department of Surgery and
2Department of Pathology, University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong, China.
3Section on Cellular Neurobiology, Program on Developmental Neuroscience, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), NIH, Bethesda, Maryland, USA.
4Lawson Health Research Institute, London, Ontario, Canada.
5Tissue Array Research Program, Laboratory of Pathology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA.
6Reproductive and Adult Endocrinology Program, NICHD, NIH, Bethesda, Maryland, USA.
7Office of Deputy Director of Clinical Care, Warren Grant Magnuson Clinical Center, NIH, Bethesda, Maryland, USA.

Metastasis is a major cause of mortality in cancer patients. However, the mechanisms governing the metastatic process remain elusive, and few accurate biomarkers exist for predicting whether metastasis will occur, something that would be invaluable for guiding therapy. We report here that the carboxypeptidase E gene (CPE) is alternatively spliced in human tumors to yield an N-terminal truncated protein (CPE-ΔN) that drives metastasis. mRNA encoding CPE-ΔN was found to be elevated in human metastatic colon, breast, and hepatocellular carcinoma (HCC) cell lines. In HCC cells, cytosolic CPE-ΔN was translocated to the nucleus and interacted with histone deacetylase 1/2 to upregulate expression of the gene encoding neural precursor cell expressed, developmentally downregulated gene 9 (Nedd9) — which has been shown to promote melanoma metastasis. Nedd9 upregulation resulted in enhanced in vitro proliferation and invasion. Quantification of mRNA encoding CPE-ΔN in HCC patient samples predicted intrahepatic metastasis with high sensitivity and specificity, independent of cancer stage. Similarly, high CPE-ΔN mRNA copy numbers in resected pheochromocytomas/paragangliomas (PHEOs/PGLs), rare neuroendocrine tumors, accurately predicted future metastasis or recurrence. Thus, CPE-ΔN induces tumor metastasis and should be investigated as a potentially powerful biomarker for predicting future metastasis and recurrence in HCC and PHEO/PGL patients.

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